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"Pesquisas nos últimos anos descobriram que, além da regulação neural/hormonal, diferentes órgãos podem regular uns aos outros por meio de pequenas moléculas metabólicas e proteínas secretadas não hormonais. Este mecanismo regulador é chamado de transmissão de sinais entre órgãos (redes de comunicação entre órgãos). (ICN). O ICN pode responder ativa/passivamente a uma variedade de alterações patológicas e participar na regulação e manutenção das funções fisiológicas normais e na homeostase geral dos órgãos do corpo. Por exemplo, as anormalidades do ICN estão relacionadas com doenças das válvulas cardíacas, fígado gorduroso não alcoólico, e doenças crônicas A ocorrência de muitas doenças, como a nefrite, está intimamente relacionada.”

“Atualmente estamos conduzindo pesquisas sobre se o exercício pode induzir a secreção de certos fatores musculares, e se esses fatores musculares podem entrar no sistema circulatório e penetrar na barreira hematoencefálica, inibindo assim a ocorrência da doença de Alzheimer”.

Como outros tecidos e órgãos do corpo humano, os nervos cerebrais também podem estar “inflamados”. Bactérias, vírus e até mesmo o envelhecimento podem desencadear respostas do sistema imunológico, levando à inflamação dos nervos cerebrais e à degeneração adicional da função neurológica. Os cientistas descobriram que muitas doenças de encefalite são frequentemente acompanhadas por um declínio na função muscular, mas a relação entre elas ainda não é clara.

Recentemente, um novo estudo revelou a profunda ligação entre a neuroinflamação e a degradação da função muscular. O estudo intitulado "Infecção e doença crônica ativam um eixo de sinalização cerebral-músculo sistêmico" foi publicado na "Science·Immunology" em 12 de julho de 2024. "Revista (Science Immunology), o autor é a equipe de Yang Shuo da Escola de Ciências da Vida , Universidade Fudan.

Ao estudar a neuroinflamação e a degeneração muscular induzida por Escherichia coli, novo coronavírus (SARS-CoV-2) e doença de Alzheimer (DA) em modelos de Drosophila e camundongos, o estudo descobriu que todas essas doenças ativam um "eixo de sinalização cérebro-músculo" que regula o desempenho muscular, no qual vários fatores de estresse, como inflamação, levam à ativação de citocinas Upd3 (Unpaired3) / IL-6 (Interleucina-6) e ativam ainda mais JAK no músculo esquelético - via de sinalização STAT (transdutor e ativador de sinal de Janus quinase da transcrição), regula a função mitocondrial e, em última análise, afeta a função muscular.

"Citocinas" são uma classe de proteínas de pequenas moléculas que, como "mensageiros", transmitem "comandos" ligando-se a receptores de superfície celular, promovendo ou inibindo a diferenciação celular, proliferação e outros comportamentos. “Os órgãos se comunicam secretando moléculas, que entram na circulação e são transferidas para os tecidos-alvo, levando a uma variedade de consequências, incluindo imunidade, comportamento, neurogênese, função cardiovascular, envelhecimento celular, etc.”, diz o estudo.

As pessoas geralmente pensam que as alterações na função neurológica causadas pela neuroinflamação levam diretamente a sintomas externos, como diminuição da função muscular, mas este estudo revela outro mecanismo universal do ponto de vista da comunicação interórgãos.

A visão tradicional (esquerda) é que a neuroinflamação causada por infecção produz fatores inflamatórios que levam à apoptose neuronal, que afeta diretamente o controle muscular. Este estudo (foto à direita) descobriu um mecanismo através da comunicação de citocinas entre o cérebro e os músculos para regular a função muscular. Foto cedida pelo entrevistado.

Como os pesquisadores trabalham com modelos de moscas e ratos? O declínio da função muscular causado por bactérias, vírus e doenças neurodegenerativas como a doença de Alzheimer é essencialmente o mesmo? Esse declínio pode ser revertido? Que implicações esta pesquisa tem para o tratamento de doenças cerebrais/musculares? Para responder a essas perguntas, a ThePaper Technology entrevistou recentemente Yang Shuo, primeiro autor do estudo e pesquisador da Escola de Ciências da Vida da Universidade Fudan.

【diálogo】

A tecnologia de papel: Você pode se apresentar e sua equipe? Por que você conduziu esta pesquisa?

Yang Shuo (Líder do Projeto de Pesquisa, Escola de Ciências da Vida, Universidade Fudan, Supervisor de PhD): Ingressei na Escola de Ciências da Vida da Universidade Fudan em fevereiro de 2023. Meus interesses de pesquisa concentram-se principalmente nas áreas de transmissão de sinais entre órgãos, morfogênese muscular e doenças genéticas do sistema locomotor, como primeiro autor e autor correspondente. publicado em Cell Host & Microbe, Science Immunology, Nature Ele publicou muitos artigos em revistas como Communications, Development e JCI insight (itálico). O laboratório está atualmente se concentrando em três direções: primeiro, explorar as funções e mecanismos das redes de interação de múltiplos órgãos na homeostase geral, segundo, rastrear fatores de proteção do exercício contra a doença de Alzheimer; terceiro, estabelecer modelos animais de exercício de doenças genéticas relacionadas ao sistema;

Quando eu fazia pós-doutorado na Universidade de Washington, nos Estados Unidos, meu coorientador, Professor Aaron Johnson, e eu estávamos nos concentrando no mecanismo de desenvolvimento do sistema muscular e nas miopatias relacionadas. Durante a epidemia de COVID-19, ou seja, no início de 2021, descobrimos que os nossos colegas sofriam frequentemente de sintomas neurológicos, como ansiedade, e sintomas do sistema muscular, como fraqueza muscular, após recuperarem do novo coronavírus. Este assunto despertou nosso interesse.

Descobrimos que pacientes com uma variedade de doenças, incluindo encefalite bacteriana, encefalite viral e doenças neurodegenerativas, apresentam sintomas duplos cerebrais/musculares. Em 2020, nossa pesquisa acaba de ser publicada na Development, uma revista clássica de biologia do desenvolvimento, mostra que a ectoderme (que se desenvolve em epiderme e tecido neural, etc.) pode regular o FGF nas células musculares da mesoderme (que se desenvolve em músculo), secretando ligantes do Via de sinalização FGF O equilíbrio das vias, controlando assim a morfogênese e a arquitetura dos órgãos. Portanto, especulamos que, da mesma forma, a encefalite alteraria o perfil secretor do cérebro e, assim, regularia diretamente a função fisiológica dos músculos através de proteínas secretadas.

Assim como Atlas sustenta o céu na mitologia grega, a neuroinflamação deixa os músculos das pessoas sobrecarregados. Foto cedida pelo entrevistado.

A tecnologia de papel: O que é neuroinflamação? Como a inflamação é causada pela “proteção” do corpo pelo sistema imunológico, por que ela causa danos ao corpo?

Yang Shuo: Combater infecções externas é a função central do sistema imunológico. O sistema imunológico pode responder à infecção englobando patógenos, liberando fatores inflamatórios para matar os patógenos e produzindo anticorpos para impedir que os patógenos invadam as células. No entanto, a ativação excessiva do sistema imunológico causará a liberação de grandes quantidades de fatores inflamatórios, como interleucinas, TNF-a e moléculas de proteínas do complemento, lançando um tempestuoso ataque suicida à fonte de infecção e às células infectadas, causando a morte de as próprias células do tecido A lesão é acompanhada por aumento da permeabilidade vascular e distúrbios circulatórios, podendo até levar à falência de múltiplos órgãos (MOF). Esta é a razão pela qual muitos pacientes graves com COVID-19 morrem. Portanto, a ativação controlada e a supressão do sistema imunológico são um requisito inevitável para que o corpo mantenha as funções normais.

A tecnologia de papel: O que é comunicação entre órgãos? Nas últimas décadas, algumas perspectivas semelhantes surgiram na biologia, como o “eixo cérebro-intestino”. Você pode apresentar os antecedentes e o desenvolvimento dessa ideia?

Yang Shuo: O desenvolvimento de animais unicelulares para animais multicelulares é um salto na história da evolução animal. A partir de animais multicelulares, diversas partes do corpo animal foram gradativamente diferenciadas em órgãos com funções específicas para se adaptarem ao ambiente externo. A teoria clássica sustenta que as funções de vários órgãos são reguladas pelo sistema endócrino e pelo sistema nervoso.

Pesquisas nos últimos anos descobriram que, além da regulação neural/hormonal, diferentes órgãos podem regular-se mutuamente através de pequenas moléculas metabólicas e proteínas secretadas não hormonais. Este mecanismo regulador é chamado de transmissão de sinais entre órgãos (transmissão entre órgãos). -redes de comunicação orgânica (ICN). O ICN pode responder ativa/passivamente a uma variedade de alterações patológicas e participar na regulação e manutenção das funções fisiológicas normais e na homeostase geral dos órgãos do corpo. Por exemplo, o ICN anormal está intimamente relacionado com a ocorrência de várias doenças, como doença das válvulas cardíacas, doença hepática gordurosa não alcoólica e nefrite crônica.

Actualmente, para além do “eixo cérebro-intestino”, a comunicação orgânica que suscita particular preocupação é a comunicação entre órgãos compostos por células cerebrais e musculares. Em 22 de julho, Cell publicou um artigo intitulado Memória imunológica inata após lesão cerebral leva à disfunção cardíaca inflamatória, e em 12 de julho, a Nature Cardiovascular Research publicou um artigo intitulado Sistema de recompensa Estudos sobre a ativação melhoram a recuperação do infarto agudo do miocárdio mostraram o efeito regulador do cérebro. no coração. Em 3 de maio, a Science publicou um artigo intitulado A comunicação cérebro-músculo previne o envelhecimento muscular mantendo a fisiologia diária, que mostrou que o relógio biológico do sistema nervoso central pode regular a função do músculo esquelético de maneiras desconhecidas.

Portanto, uma análise mais aprofundada do ICN pode não só melhorar a nossa compreensão da rede reguladora entre os órgãos vitais, mas também fornecer uma base para o tratamento intervencionista de doenças relacionadas com o ICN, tais como tempestade inflamatória sistémica, danos nos nervos e fraqueza muscular.

A tecnologia de papel: O artigo explora o mecanismo de comunicação cérebro-músculo desencadeado pela neuroinflamação causada por E. coli, novo coronavírus e doença de Alzheimer. Por que escolher esses três casos?

Yang Shuo:Como descobrimos na vida diária e na pesquisa bibliográfica, estas três condições abrangem a grande maioria das pessoas com distúrbios duplos cerebrais/musculares com os quais podemos entrar em contacto.

A tecnologia de papel: O estudo selecionou principalmente Drosophila melanogaster como modelo para estudar a comunicação cérebro-músculo. Como esses modelos são construídos? As moscas da fruta também podem “pegar” a COVID-19 e a doença de Alzheimer? Quais são as semelhanças e diferenças entre a regulação da função muscular dos insetos e dos humanos? Um modelo de rato também foi utilizado no estudo. Qual foi a razão para isso?

Yang Shuo: As moscas da fruta não podem desenvolver a doença de Alzheimer. Atualmente existem várias explicações para a causa da doença de Alzheimer, mas a maioria das pessoas aceita a teoria de que as proteínas beta amilóide e tau são a causa, ou seja, o acúmulo anormal dessas proteínas no cérebro causa a doença. Portanto, em modelos animais, geralmente construímos modelos da doença de Alzheimer expressando a proteína amilóide beta 42 humana no cérebro.

O novo coronavírus invade as células ligando-se ao receptor ACE2 Embora a Drosophila possua uma proteína homóloga do receptor ACE2 (Nature, 20 de junho de 2002;417(6891):822-8), o novo coronavírus não pode infectar diretamente as células da Drosophila. Portanto, usamos a genética para expressar especificamente as proteínas de virulência do novo coronavírus, como o NSP1, em Drosophila para explorar o impacto das proteínas de virulência viral no corpo. A vantagem deste método de pesquisa é que ele pode usar as ricas ferramentas genéticas da Drosophila para acelerar o progresso da pesquisa.

Os insetos, como os humanos, possuem músculos esqueléticos, músculos lisos e músculo cardíaco. Seu sistema muscular é altamente conservado em humanos nos níveis molecular e celular, tornando-o um bom modelo animal para estudar o desenvolvimento, função e doenças relacionadas do sistema muscular.

A razão pela qual usamos o modelo de camundongo é porque, afinal, os insetos não são mamíferos e são muito diferentes dos humanos. Portanto, verificar as descobertas em Drosophila em camundongos, que também são mamíferos, é provar que a espécie deste estudo é. conservador. O tipo é obrigatório.

A tecnologia de papel: O estudo encontrou um padrão de sinalização em todos os três tipos de neuroinflamação em que o ligante extracelular Upd3 responde a espécies reativas de oxigênio no sistema nervoso central e induz a sinalização JAK-STAT do músculo esquelético, levando à disfunção mitocondrial e também à redução da função motora. Você pode nos explicar esse processo em termos leigos?

Yang Shuo: As mitocôndrias são o núcleo do metabolismo energético e os músculos são os principais consumidores de energia. Os distúrbios da função mitocondrial levarão inevitavelmente à redução da produção de energia, de modo que os músculos não terão fornecimento de energia e, portanto, serão incapazes de funcionar normalmente.

A tecnologia de papel: Em pacientes humanos, a disfunção motora causada por estas três doenças não parece manifestar-se da mesma maneira. Os mecanismos descobertos neste estudo parecem exatamente iguais nas três doenças? É a principal causa da perda muscular nessas doenças?

Yang Shuo:Do ponto de vista da biologia celular, todas as três doenças causarão doenças ao afetar o potencial da membrana mitocondrial muscular, de modo que seus mecanismos patogênicos são exatamente os mesmos.

Se esta é a principal causa da perda da função muscular, ainda não está disponível. Só podemos provar que desempenha um papel importante na deficiência muscular, mas não podemos tirar uma conclusão sobre a importância do seu papel.

A tecnologia de papel: O declínio da função muscular causado por esse processo é reversível? Irá desaparecer depois que a doença for curada?

Yang Shuo:Sim, as nossas experiências demonstram que este declínio é reversível e os músculos regressam gradualmente à função normal.

A tecnologia de papel: As sequelas de longo prazo do COVID-19 (Long covid) são um tema que preocupa muitas pessoas. Quais são as conclusões do estudo? O declínio cognitivo e o declínio da função motora são resultados inevitáveis?

Yang Shuo: Descobrimos que a infecção nervosa é uma das causas do COVID-19. Mas os distúrbios duplos cerebrais/musculares não ocorrem em todas as pessoas.

A tecnologia de papel: Em alguns estudos sobre o eixo intestino-cérebro, descobriu-se que a regulação da composição da microbiota pode, por sua vez, afetar o sistema nervoso. Você acha possível que o eixo cérebro-músculo apresentado neste estudo seja bidirecional?

Yang Shuo: Esta é uma boa pergunta. Atualmente estamos estudando se o exercício pode induzir a secreção de certos fatores musculares, e esses fatores musculares podem entrar no sistema circulatório, penetrar na barreira hematoencefálica e, assim, inibir o desenvolvimento da doença de Alzheimer. A irisina é atualmente a proteína neuroprotetora derivada do músculo mais popular, mas devido ao seu impacto no metabolismo, surgiram muitos problemas na sua aplicação. Queremos rastrear mais factores de protecção do exercício através de modelos genéticos para simular artificialmente os efeitos do exercício, retardar o aparecimento da doença de Alzheimer e mitigar a sua progressão.

A tecnologia de papel:Quais são as perspectivas para esta pesquisa no desenvolvimento de medicamentos e no diagnóstico e tratamento de doenças?

Yang Shuo: Para a molécula Upd3/IL-6 que encontramos, já existem muitos anticorpos neutralizantes e inibidores de vias relacionados no mercado. Portanto, nosso estudo fornece base científica para ampliar as indicações desses medicamentos.

Informações originais:

Yang S, Tian M, Dai Y, Wang R, Yamada S, Feng S, Wang Y, Chhangani D, Ou T, Li W, Guo X, McAdow J, Rincon-Limas DE, Yin X, Tai W, Cheng G, Johnson A. Infecção e doença crônica ativam um eixo de sinalização cérebro-músculo sistêmico que regula a função muscular. Science Immunology. 12 de julho de 2024.

https://www.science.org/stoken/author-tokens/ST-1985/full