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"Les recherches de ces dernières années ont montré qu'en plus de la régulation neuronale/hormonale, différents organes peuvent se réguler mutuellement par le biais de petites molécules métaboliques et de protéines sécrétées non hormonales. Ce mécanisme de régulation est appelé transmission de signaux entre organes (réseaux de communication inter-organes). (ICN) peut répondre activement/passivement à une variété de changements pathologiques et participer à la régulation et au maintien des fonctions physiologiques normales et de l'homéostasie globale des organes du corps. Par exemple, les anomalies de l'ICN sont associées à une valvulopathie cardiaque et à une stéatose hépatique non alcoolique. , et les maladies chroniques. La survenue de nombreuses maladies telles que la néphrite est étroitement liée.

"Nous menons actuellement des recherches pour déterminer si l'exercice peut induire la sécrétion de certains facteurs musculaires, et si ces facteurs musculaires peuvent pénétrer dans le système circulatoire et pénétrer la barrière hémato-encéphalique, inhibant ainsi l'apparition de la maladie d'Alzheimer."

Comme d’autres tissus et organes du corps humain, les nerfs cérébraux peuvent également être « enflammés ». Les bactéries, les virus et même le vieillissement peuvent déclencher des réponses du système immunitaire, entraînant une inflammation des nerfs cérébraux et une dégénérescence des fonctions neurologiques. Les scientifiques ont découvert que de nombreuses encéphalites s'accompagnent souvent d'un déclin de la fonction musculaire, mais la relation entre elles n'est pas encore claire.

Récemment, une nouvelle étude a révélé le lien profond entre la neuroinflammation et la dégradation de la fonction musculaire. L'étude intitulée « L'infection et les maladies chroniques activent un axe de signalisation systémique cerveau-muscle » a été publiée dans Science Immunology le 12 juillet 2024 » (Science Immunology), l'auteur est l'équipe de Yang Shuo de l'École des sciences de la vie de l'Université de Fudan.

En étudiant la neuroinflammation et la dégénérescence musculaire induites par Escherichia coli, le nouveau coronavirus (SARS-CoV-2) et la maladie d'Alzheimer (MA) chez la drosophile et des modèles murins, l'étude a révélé que toutes ces maladies activent un « axe de signalisation cerveau-muscle » qui régule la performance musculaire, dans laquelle divers facteurs de stress tels que l'inflammation conduisent à l'activation des cytokines Upd3 (Unpaired3)/IL-6 (Interleukine-6) et activent davantage JAK dans la voie de signalisation -STAT du muscle squelettique (transducteur et activateur de signal Janus kinase de transcription), régule la fonction mitochondriale et affecte finalement la fonction musculaire.

Les « cytokines » sont une classe de petites molécules protéiques qui, comme les « messagers », transmettent des « commandes » en se liant aux récepteurs de la surface cellulaire, favorisant ou inhibant la différenciation cellulaire, la prolifération et d’autres comportements. "Les organes communiquent en sécrétant des molécules qui pénètrent dans le système circulatoire et sont transférées aux tissus cibles, entraînant diverses conséquences, notamment l'immunité, le comportement, la neurogenèse, la fonction cardiovasculaire, le vieillissement cellulaire, etc.", indique l'étude.

Les gens pensent généralement que les changements dans la fonction neurologique provoqués par la neuroinflammation conduisent directement à des symptômes externes tels qu’une diminution de la fonction musculaire, mais cette étude révèle un autre mécanisme universel du point de vue de la communication inter-organes.

L’opinion traditionnelle (à gauche) est que la neuroinflammation provoquée par une infection produit des facteurs inflammatoires conduisant à l’apoptose neuronale, qui affecte directement le contrôle musculaire. Cette étude (photo de droite) a découvert un mécanisme de communication par cytokines entre le cerveau et les muscles pour réguler la fonction musculaire. Photo fournie par la personne interrogée.

Comment les chercheurs travaillent-ils avec des modèles de mouches et de souris ? Le déclin de la fonction musculaire provoqué par des bactéries, des virus, des maladies neurodégénératives comme la maladie d'Alzheimer est-il essentiellement le même ? Ce déclin peut-il être inversé ? Quelles implications cette recherche a-t-elle pour traiter les maladies cérébrales/musculaires ? Afin de répondre à ces questions, ThePaper Technology a récemment interviewé Yang Shuo, premier auteur de l'étude et chercheur à l'École des sciences de la vie de l'Université de Fudan.

【dialogue】

La technologie du papier : Pouvez-vous vous présenter ainsi que votre équipe ? Pourquoi avez-vous mené cette recherche ?

Yang Shuo (chef de projet de recherche, École des sciences de la vie, Université de Fudan, directeur de thèse) : J'ai rejoint l'École des sciences de la vie de l'Université de Fudan en février 2023. Mes intérêts de recherche se concentrent principalement sur les domaines de la transmission des signaux entre organes, de la morphogenèse musculaire et des maladies génétiques du système locomoteur. En tant que premier auteur et auteur correspondant, j'ai. publié dans Cell Host & Microbe, Science Immunology, Nature Il a publié de nombreux articles dans des revues telles que Communications, Development et JCI insight (italique). Le laboratoire se concentre actuellement sur trois directions : premièrement, l'exploration des fonctions et des mécanismes des réseaux d'interactions multi-organes dans l'homéostasie globale ; deuxièmement, le dépistage des facteurs de protection liés à l'exercice contre la maladie d'Alzheimer ; troisièmement, l'établissement de modèles animaux d'exercice de maladies génétiques liées au système ;

Lorsque j'étais postdoctoral à l'Université de Washington aux États-Unis, mon co-directeur, le professeur Aaron Johnson et moi-même, nous concentrions sur le mécanisme de développement du système musculaire et les myopathies associées. Lors de l’épidémie de COVID-19, c’est-à-dire au début de l’année 2021, nous avons constaté que nos collègues souffraient souvent de symptômes neurologiques tels que l’anxiété et de symptômes du système musculaire tels qu’une faiblesse musculaire après s’être remis du nouveau coronavirus. Cette affaire a suscité notre intérêt.

Nous avons constaté que les patients atteints de diverses maladies, notamment l’encéphalite bactérienne, l’encéphalite virale et les maladies neurodégénératives, présentaient des symptômes doubles cerveau/muscle. En 2020, notre recherche vient d'être publiée dans Development, une revue classique de biologie du développement, montre que l'ectoderme (qui se développe en épiderme et en tissu neural, etc.) peut réguler le FGF dans les cellules musculaires du mésoderme (qui se développe en muscle) en sécrétant des ligands du Voie de signalisation FGF. L’équilibre des voies, contrôlant ainsi la morphogenèse et l’architecture des organes. Par conséquent, nous avons émis l’hypothèse que, de la même manière, l’encéphalite modifierait le profil sécrétoire du cerveau et régulerait ainsi directement la fonction physiologique des muscles via les protéines sécrétées.

Tout comme Atlas soutenant le ciel dans la mythologie grecque, la neuroinflammation submerge les muscles des gens. Photo fournie par la personne interrogée.

La technologie du papier : Qu’est-ce que la neuroinflammation ? Puisque l’inflammation est causée par la « protection » du corps par le système immunitaire, pourquoi cause-t-elle plutôt des dommages au corps ?

Yang Shuo : La lutte contre les infections externes est une fonction essentielle du système immunitaire. Le système immunitaire peut répondre à l’infection en engloutissant les agents pathogènes, en libérant des facteurs inflammatoires pour tuer les agents pathogènes et en produisant des anticorps pour empêcher les agents pathogènes d’envahir les cellules. Cependant, une suractivation du système immunitaire entraînera la libération de grandes quantités de facteurs inflammatoires tels que les interleukines, le TNF-a et les molécules de protéines du complément, déclenchant une violente attaque suicide contre la source de l'infection et les cellules infectées, provoquant la mort de les propres cellules tissulaires. La blessure s’accompagne d’une augmentation de la perméabilité vasculaire et de troubles circulatoires, et peut même conduire à une défaillance multiviscérale (MOF). C’est la raison pour laquelle de nombreux patients atteints d’une forme grave du COVID-19 décèdent. Par conséquent, l’activation et la suppression contrôlées du système immunitaire sont une exigence inévitable pour que l’organisme puisse maintenir des fonctions normales.

La technologie du papier : Qu'est-ce que la communication inter-organes ? Au cours des dernières décennies, des perspectives similaires ont émergé en biologie, comme celle de « l’axe cerveau-intestin ». Pouvez-vous présenter le contexte et le développement de cette idée ?

Yang Shuo : Le passage d’animaux unicellulaires à des animaux multicellulaires constitue un saut dans l’histoire de l’évolution animale. À partir des animaux multicellulaires, diverses parties du corps animal se sont progressivement différenciées en organes dotés de fonctions spécifiques afin de s'adapter à l'environnement extérieur. La théorie classique soutient que les fonctions de divers organes sont régulées par le système endocrinien et le système nerveux.

Les recherches de ces dernières années ont montré qu'en plus de la régulation neuronale/hormonale, différents organes peuvent se réguler mutuellement via de petites molécules métaboliques et des protéines sécrétées non hormonales. Ce mécanisme de régulation est appelé transmission de signaux entre organes (transmission inter-organes). -les réseaux de communication organiques (ICN). L'ICN peut répondre activement/passivement à une variété de changements pathologiques et participer à la régulation et au maintien des fonctions physiologiques normales et de l'homéostasie globale des organes du corps. Par exemple, les anomalies du CNI sont étroitement liées à la survenue de diverses maladies telles que la valvulopathie cardiaque, la stéatose hépatique non alcoolique et la néphrite chronique.

À l'heure actuelle, outre «l'axe cerveau-intestin», la communication entre organes qui suscite une préoccupation particulière est la communication entre les organes composés de cellules cérébrales et musculaires. Le 22 juillet, Cell a publié un article intitulé La mémoire immunitaire innée après une lésion cérébrale entraîne un dysfonctionnement cardiaque inflammatoire, et le 12 juillet, Nature Cardiovascular Research a publié un article intitulé Système de récompense. Des études sur l'activation améliorent la récupération après un infarctus aigu du myocarde ont montré l'effet régulateur du cerveau. sur le coeur. Le 3 mai, Science a publié un article intitulé La communication cerveau-muscle prévient le vieillissement musculaire en maintenant la physiologie quotidienne, qui montre que l'horloge biologique du système nerveux central peut réguler la fonction des muscles squelettiques de manière inconnue.

Par conséquent, une analyse plus approfondie de l’ICN peut non seulement améliorer notre compréhension du réseau de régulation entre les organes vitaux, mais également fournir une base pour le traitement interventionnel des maladies liées à l’ICN telles que la tempête inflammatoire systémique, les lésions nerveuses et la faiblesse musculaire.

La technologie du papier : L'article explore le mécanisme de communication cerveau-muscle déclenché par la neuroinflammation provoquée par E. coli, le nouveau coronavirus et la maladie d'Alzheimer. Pourquoi choisir ces trois cas ?

Yang Shuo :Comme nous l’avons constaté dans la vie quotidienne et dans la recherche documentaire, ces trois pathologies couvrent la grande majorité des personnes atteintes d’une double pathologie cérébrale/musculaire avec lesquelles nous pouvons entrer en contact.

La technologie du papier : L’étude a principalement sélectionné Drosophila melanogaster comme modèle pour étudier la communication cerveau-muscle. Comment sont construits ces modèles ? Les mouches des fruits peuvent-elles aussi « attraper » le COVID-19 et la maladie d’Alzheimer ? Quelles sont les similitudes et les différences entre la régulation de la fonction musculaire des insectes et celle des humains ? Un modèle de souris a également été utilisé dans l’étude. Quelle en était la raison ?

Yang Shuo : Les mouches des fruits ne peuvent pas développer la maladie d'Alzheimer. Il existe actuellement diverses explications sur la cause de la maladie d'Alzheimer, mais la plupart des gens acceptent la théorie selon laquelle les protéines amyloïdes bêta et tau en sont la cause, c'est-à-dire qu'une accumulation anormale de ces protéines dans le cerveau est à l'origine de la maladie. Par conséquent, dans les modèles animaux, nous construisons généralement des modèles de la maladie d’Alzheimer en exprimant la protéine amyloïde bêta 42 humaine dans le cerveau.

Le nouveau coronavirus envahit les cellules en se liant au récepteur ACE2. Bien que la drosophile possède une protéine homologue du récepteur ACE2 (Nature, 20 juin 2002;417(6891):822-8), le nouveau coronavirus ne peut pas infecter directement les cellules de drosophile. Par conséquent, nous avons utilisé la génétique pour exprimer spécifiquement les protéines de virulence du nouveau coronavirus, telles que NSP1, chez la drosophile afin d’explorer l’impact des protéines de virulence virale sur l’organisme. L’avantage de cette méthode de recherche est qu’elle permet d’utiliser les riches outils génétiques de la drosophile pour accélérer les progrès de la recherche.

Les insectes, comme les humains, possèdent des muscles squelettiques, des muscles lisses et un muscle cardiaque. Son système musculaire est hautement conservé chez l'homme aux niveaux moléculaire et cellulaire, ce qui en fait un bon animal modèle pour étudier le développement, la fonction et les maladies associées du système musculaire.

La raison pour laquelle nous utilisons le modèle de la souris est que les insectes ne sont pas des mammifères après tout et qu'ils sont très différents des humains. Par conséquent, vérifier les résultats obtenus chez la drosophile chez la souris, qui sont également des mammifères, consiste à prouver que l'espèce de cette étude l'est. conservateur. Le type est un must.

La technologie du papier : L’étude a révélé un modèle de signalisation dans les trois types de neuroinflammation, dans lequel le ligand extracellulaire Upd3 répond aux espèces réactives de l’oxygène dans le système nerveux central et induit la signalisation JAK-STAT des muscles squelettiques, conduisant à un dysfonctionnement mitochondrial et à une réduction de la fonction motrice. Pouvez-vous nous expliquer ce processus en termes simples ?

Yang Shuo : Les mitochondries sont au cœur du métabolisme énergétique et les muscles sont de grands consommateurs d’énergie. Les troubles de la fonction mitochondriale entraîneront inévitablement une réduction de la production d’énergie, de sorte que les muscles manqueront d’approvisionnement en énergie et seront donc incapables de fonctionner normalement.

La technologie du papier : Chez les patients humains, les dysfonctionnements moteurs provoqués par ces trois maladies ne semblent pas se manifester de la même manière. Les mécanismes découverts dans cette étude apparaissent-ils exactement les mêmes dans les trois maladies ? Est-ce la principale cause de perte musculaire dans ces maladies ?

Yang Shuo :Du point de vue de la biologie cellulaire, les trois maladies provoqueront des maladies en affectant le potentiel de la membrane mitochondriale musculaire, de sorte que leurs mécanismes pathogènes sont exactement les mêmes.

On ne sait pas actuellement si c’est la cause principale du dysfonctionnement musculaire. Nous pouvons seulement prouver qu'il joue un rôle important dans le handicap musculaire, mais nous ne pouvons pas conclure sur l'importance de son rôle.

La technologie du papier : Le déclin de la fonction musculaire provoqué par ce processus est-il réversible ? Est-ce que cela disparaîtra une fois la maladie guérie ?

Yang Shuo :Oui, nos expériences démontrent que ce déclin est réversible et que les muscles retrouvent progressivement une fonction normale.

La technologie du papier : Les séquelles à long terme du COVID-19 (Long covid) sont un sujet qui préoccupe de nombreuses personnes. Quelles sont les conclusions de l’étude ? Le déclin cognitif et le déclin de la fonction motrice sont-ils des résultats inévitables ?

Yang Shuo : Nous avons découvert que l’infection nerveuse est l’une des causes du COVID-19. Mais les troubles doubles cerveau/muscle ne surviennent pas chez tout le monde.

La technologie du papier : Dans certaines études sur l’axe intestin-cerveau, il a été constaté que la régulation de la composition du microbiote peut à son tour affecter le système nerveux. Pensez-vous qu'il soit possible que l'axe cerveau-muscle présenté dans cette étude soit bidirectionnel ?

Yang Shuo : C'est une bonne question. Nous étudions actuellement si l'exercice peut induire la sécrétion de certains facteurs musculaires, et si ces facteurs musculaires peuvent pénétrer dans le système circulatoire, pénétrer dans la barrière hémato-encéphalique et ainsi inhiber le développement de la maladie d'Alzheimer. L'irisine est actuellement la protéine neuroprotectrice d'origine musculaire la plus populaire, mais en raison de son impact sur le métabolisme, de nombreux problèmes sont apparus lors de son application. Nous souhaitons dépister davantage de facteurs de protection liés à l'exercice grâce à des modèles génétiques afin de simuler artificiellement les effets de l'exercice, de retarder l'apparition de la maladie d'Alzheimer et d'atténuer sa progression.

La technologie du papier :Quelles sont les perspectives de cette recherche en matière de développement de médicaments et de diagnostic et traitement des maladies ?

Yang Shuo : Pour la molécule Upd3/IL-6 que nous avons trouvée, il existe déjà sur le marché de nombreux anticorps neutralisants et inhibiteurs de voies associées. Notre étude fournit donc une base scientifique pour élargir les indications de ces médicaments.

Informations originales :

Yang S, Tian M, Dai Y, Wang R, Yamada S, Feng S, Wang Y, Chhangani D, Ou T, Li W, Guo X, McAdow J, Rincon-Limas DE, Yin X, Tai W, Cheng G, Johnson A. L'infection et les maladies chroniques activent un axe de signalisation systémique cerveau-muscle qui régule la fonction musculaire. Science Immunology. 12 juillet 2024.

https://www.science.org/stoken/author-tokens/ST-1985/full