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7.17

intelectuales

El intelectual

Introducción

En China, la academia ha sido tradicionalmente una torre de marfil puro, rodeada de altos muros sólidos que aíslan la investigación "pura" de la industria. Sin embargo, Xu Tian, ​​​​vicepresidente de la Universidad de West Lake, nos dijo que el poder de la tecnología y las finanzas es demasiado poderoso.

Xu Tian se graduó de la Universidad de Fudan en 1982, recibió un doctorado de la Universidad de Yale en 1990 y completó un posdoctorado en la Universidad de California, Berkeley en 1993. Durante los siguientes 25 años, Xu Tian enseñó en la Universidad de Yale y se desempeñó como Edward Investigador Hughes. Se desempeñó como investigador de genética en la Universidad de Yale. Decano asociado del Departamento y asesor del presidente de la Universidad de Yale.

En la torre de marfil, Xu Tian es uno de los primeros pioneros en el campo de la regulación del crecimiento. Su laboratorio ha descubierto los genes reguladores y las vías de señalización más importantes en la regulación del crecimiento. Xu Tian también está interesado en la investigación y el desarrollo de nuevas tecnologías. Creó la fruta. El método de análisis genético del mosaico de moscas y la tecnología de transposones PB de mamíferos se utilizan ampliamente en laboratorios de todo el mundo.

Fuera de la torre de marfil, Xu Tian cofundó el Instituto Rothberg con su compañero de escuela, empresario y padre de un paciente de enfermedades raras, Jonathan Rothberg, que es un convertidor de incubación en profundidad para El mercado de pacientes de enfermedades raras es pequeño y la industrialización La evaluación de los resultados de la investigación básica es difícil. Allí combinan la investigación básica de vanguardia con la industrialización y transforman efectivamente los resultados de la investigación científica. Este instituto/convertidor ha incubado una serie de productos innovadores pioneros en el mundo, incluido el primer secuenciador genético del mundo, el 454, y ha generado nuevas industrias. De las 10 empresas de alta tecnología incubadas allí, 9 se hicieron públicas o fueron adquiridas. Además del Instituto/Traductor Rothberg, Xu Tian también fundó otras empresas de alta tecnología que transformaron los resultados de la investigación científica para avanzar en el diagnóstico y tratamiento del cáncer y diversas enfermedades raras.

En abril de 2018, Xu Tian se unió a la Universidad de Westlake a tiempo completo como profesor titular de genética y vicepresidente. Tuvimos una conversación con Xu Tian en ese momento (consulte el artículo de Intelectuales: "Xu Tian regresa a China a tiempo completo: por qué elijo). Universidad de Westlake"). Seis años después, en el Foro Mundial de Investigación de Enfermedades Raras 2024 en Shanghai, el rector de la Universidad de la Torre de Marfil volvió a tener una larga conversación con intelectuales. Esta vez habló de tecnología, finanzas y enfermedades raras.

Después de haber participado personalmente en la revolución biotecnológica desde finales del siglo pasado hasta principios de este, Xu Tian se sorprendió al ver la posibilidad de que los resultados de la investigación científica salieran del laboratorio y se transformaran en productos, creando así una industria desde cero e impactando sociedad. La fuerza impulsora detrás de estas olas (tecnologías centrales transformadas a partir de la investigación básica) lo sorprendió aún más y desencadenó su pensamiento sobre cómo la ciencia afecta a la sociedad a través de la transformación.

Xu Tian dijo: Con la aparición de los secuenciadores en ese momento, todos los biólogos secuenciadores estaban ansiosos y la secuenciación se había vuelto demasiado fácil "Pero esto no significa que los genetistas no tengan nada que hacer, porque el trabajo de secuenciación se ha automatizado y los costos se han reducido. dio a los genetistas un espacio más amplio para hacer cosas y también permitió a muchas personas utilizar los resultados de la secuenciación para diagnósticos y otras aplicaciones industriales". De la misma manera, este biólogo que comenzó a abrazar la inteligencia artificial en 2013 cree que la popular herramienta de predicción de la estructura de proteínas Alpha Fold no preocupa a la biología estructural real porque hay mucha biología detrás de la relación entre estructura y función. eso se puede lograr simplemente prediciendo una estructura, y una gran cantidad de análisis estructurales pueden promover aplicaciones industriales.

Al ser testigo del avance de la tecnología, solo tomó más de diez años reducir el costo de medir el genoma humano de aproximadamente 10 mil millones de dólares estadounidenses a unos pocos cientos de dólares, lo que ha llevado a aplicaciones industriales generalizadas mientras se cree firmemente en el poder de la tecnología. Este científico también comprende profundamente el enorme papel del poder de las finanzas en la transformación de los resultados de la investigación científica. En la Segunda Conferencia de Medicina Traslacional e Investigación de Enfermedades Raras de China en mayo de este año, Xu Tian, ​​​​cofundador de la Fundación Rao de Enfermedades Raras y presidente de la conferencia, dijo a los intelectuales: Hoy, la conferencia más grande sobre investigación de medicamentos para enfermedades raras y desarrollo El problema es el costo, y la aparición de la inteligencia artificial nos ha dado un rayo de esperanza para reducir los costos y beneficiar a más pacientes.

Narración oral ｜ Xu Tian

Organización｜Li Shanshan Li Lu

¿Renunciar a su trabajo como profesor en Yale para iniciar un negocio?

"Mi padre definitivamente me matará"

Mi historia comienza con una pieza de tecnología.

A finales de los años 1980, cuando fui por primera vez a Yale como estudiante de posgrado, secuenqué el gen Notch. Es un gen muy importante para el desarrollo, con una longitud total de 10,5 kb. Dos estudiantes de posgrado antes que yo ya habían secuenciado este gen dos veces. Hace años, pero el progreso fue lento. Cuando estaba rotando en el laboratorio, probé el nuevo método de eliminación y la secuencia restante de 7,5 kb se secuenció rápidamente. Descubrimos que se trata de una proteína de la superficie celular que puede explicar el principio de participar en las interacciones celulares para determinar el destino celular. Este resultado se publicó en Cell y fue ampliamente informado en los principales medios de comunicación. Como estudiante novato, pude realizar varias tareas. mejor que muchos otros. Años de estudiantes de posgrado están haciendo las cosas más rápido y mejor, lo que me hace darme cuenta: la nueva tecnología es demasiado importante.

Mientras estaba en Yale, conocí a Jonathan Rothberg. Al igual que a mí, le encantan las nuevas tecnologías, por lo que nos hicimos buenos amigos nada más entrar al laboratorio. Los dos teníamos muchas ideas caprichosas y a menudo hacíamos un desastre en el laboratorio. Por ejemplo, después de ver la "pistola" genéticamente modificada, esperábamos usar la pistola para modificar genéticamente las moscas de la fruta. Llevamos la escopeta del hermano de Jonathan al laboratorio. , pero nos echaron, pero no nos rendimos y decidimos ir a mi casa a experimentar. Cuando mi esposa llegó a casa y abrió la puerta del armario, se le cayó un arma larga y se quedó muerta de miedo.

Jonathan es judío y en su familia hay muchos banqueros y directores ejecutivos. Fui a su casa durante las vacaciones y escuché a los miembros de su familia hablar sobre ganancias, acciones e industrias durante la cena. Un día, Jonathan me dijo: construyamos juntos una empresa de biotecnología, y entonces empezó a buscar inversores.

Jonathan había estado recaudando dinero durante mucho tiempo, hasta que cuando conseguí el puesto de profesor asistente en Yale, me llamó y me dijo: "Tenemos el dinero"; no podía recaudar dinero de afuera, pero su familia se lo dio. 2,4 millones de dólares para crear una empresa de biotecnología. Me llamó porque quería trabajar conmigo (para iniciar una empresa). Dijo: A los dos nos gustan las nuevas tecnologías y podemos hacer algo que nos guste.

Cuando recibí la llamada, le dije que me pidió que renunciara a mi cátedra en Yale y comenzara un negocio con él. ¿Estás loco? Según nuestro pensamiento chino, yo, un nuevo inmigrante, acabo de obtener un puesto de profesor asistente en Yale, lo que equivale a un puesto de académico oficial "dentro del sistema". alguien más.

Le dije por teléfono: "Si voy a abrir una empresa contigo, mi padre, que es profesor, definitivamente me matará".

Jonathan me respondió: Nosotros mismos tenemos la tecnología, así que definitivamente podemos hacerlo los dos juntos. Dijo: En el futuro, cuando tengamos suficiente dinero, podremos hacer lo que queramos. Ya no será necesario solicitar financiación para la investigación. Podemos hacer todas nuestras locas ideas experimentales...

Pensándolo bien ahora, en ese momento no tenía idea de la próxima ola de biotecnología y todavía estaba en un estado de ignorancia. Al mismo tiempo, no tengo el espíritu aventurero de Jonathan. Acabo de salir de tener que llegar a fin de mes y traje 50 dólares para estudiar en los Estados Unidos. No tengo el espíritu aventurero en mi mente.

Elegí un plan de compromiso: Jonathan y yo seguimos cooperando como antes, todavía le doy ideas y todos juzgamos juntos si se puede hacer algo, pero yo sólo existo como consultor y mi trabajo sigue siendo convertirme en profesor en Yale. .

Después de eso, un día cuando estaba trabajando en Yale, Jonathan me llamó nuevamente y me dijo que acabábamos de salir a bolsa. Piénselo, si hubiera venido en ese momento, sus acciones valdrían al menos decenas de millones de dólares. . Le conté esto a nuestro amigo común Michael Snyder (actualmente presidente del Departamento de Genética de la Universidad de Stanford) y me dijo que llamara a Jonathan inmediatamente y le dijera: "Eres más feliz".

La hija de Jonathan padece una rara enfermedad.

¿Será que Dios ha dispuesto que resolvamos este problema?

A finales de la década de 1990, justo cuando la empresa de biotecnología de Jonathan estaba en auge, a su primera hija le diagnosticaron una enfermedad rara: el TSC (complejo de esclerosis tuberosa). El gen también apareció en un análisis genético en moscas de la fruta de laboratorio. Me quedé en shock, es decir que si en ese momento hubiera científicos que pudieran hacer algo para entender y tratar esta enfermedad, mi laboratorio sería uno de los que tendría más posibilidades. En ese momento, incluso estaba pensando, ¿es este el arreglo de Dios para que resolvamos este problema?

La esclerosis tuberosa es una enfermedad congénita multisistémica poco común con una tasa de incidencia de aproximadamente 7 a 12 por cada 100.000 personas. Se pueden desarrollar tumores benignos y otros problemas en el cerebro, los pulmones, el corazón, los riñones, la piel u otros órganos, lo que provoca síntomas como epilepsia, retrasos en el desarrollo o adenomas sebáceos faciales.

En ese momento, nuestro laboratorio estaba estudiando la regulación del crecimiento y el desarrollo, que no era una dirección popular en ese momento. La dirección más popular en ese momento era la división celular. En comparación, en ese momento, todos sentían que la regulación del crecimiento no lo era. que importante.

Al investigar sobre la regulación del crecimiento y el desarrollo, estudiamos por qué los órganos de los animales crecen tanto y por qué los órganos están en cierta proporción con el tamaño del cuerpo. Esperamos encontrar genes reguladores relevantes. Para encontrar estos genes reguladores, no se pueden utilizar métodos tradicionales, porque el proceso de desarrollo de estos órganos es muy importante para el desarrollo de todo el organismo. Si se mutan los genes reguladores relevantes, el animal puede morir.

En ese momento, inventamos un nuevo método: la herencia en mosaico, que consiste en hacer que la mayoría de las células del cuerpo tengan genes normales, pero se utilizan mutaciones en una pequeña cantidad de células en ciertos órganos. Los animales todavía están vivos, pero también pueden mutar genes en sus células para encontrar genes funcionales relevantes. De esta forma encontramos una serie de genes importantes que regulan el crecimiento.

Este método también se puede utilizar para estudiar otros procesos biológicos importantes y genes relacionados. Desde entonces, se han utilizado ampliamente en todo el mundo y son utilizados por casi todos los laboratorios que estudian moscas de la fruta. Este concepto también se ha utilizado en ratones. Se han utilizado knockout (un determinado gen).

Durante el mismo período, cuando me desempeñaba “como un pato en el agua” como profesor en Yale e incluso me convertí en Hughes Fellow, profesor titular, presidente del Comité de Intercambio Científico de la Frontera entre Estados Unidos y China y miembro del consejo editorial de Revista Cell, mis hijos gemelos nacieron, prematuramente, en una incubadora. Durante la terapia del hambre, una manita me agarró el dedo y lloré hasta perder la voz. Sólo quería que alguien salvara a mi hijo. No se trataba sólo de explorar lo desconocido de una manera interesante, sino también de resolver problemas.

Nosotros y el laboratorio de Hariharan en la Universidad de Berkeley descubrimos por primera vez que el TSC participa en la regulación del crecimiento, pero la vía completa (vía de transducción de señales) se estudió por primera vez en nuestro laboratorio. Con esta vía, encontramos un método que puede inhibir la vía patógena. para que se puedan fabricar posibles fármacos terapéuticos. Es esta búsqueda de ayudar a nuestros seres queridos y amigos a aliviar su dolor lo que hace que el trabajo de nuestro laboratorio no sólo se detenga en comprender los fenómenos biológicos de la regulación del crecimiento, sino que también desentrañe aún más el Camino.

En la actualidad, se ha demostrado que las vías antes mencionadas que hemos encontrado están altamente conservadas en animales y humanos. Además de las enfermedades raras, más del 70% de los cánceres humanos tienen mutaciones en esta vía. enfermedades raras y cánceres y desarrollar medicamentos de importancia.

Este es también un caso en el que la investigación de enfermedades raras contribuye a la comprensión de los mecanismos de las enfermedades comunes y al desarrollo de fármacos. Es por eso que ahora prestamos especial atención a la investigación relacionada con enfermedades raras. Muchos descubrimientos en enfermedades raras son útiles para la investigación de enfermedades comunes. enfermedades, e incluso nuestra comprensión de la biología. La comprensión será muy inspiradora.

Desde enfermedades raras hasta secuenciadores rápidos de genes,

La tecnología y las finanzas son tan poderosas

Cuando se publicaron los resultados de nuestra investigación, Jonathan y su familia se lo tomaron muy en serio. Comenzaron a tener la esperanza de donar 30 millones de dólares a Yale para la investigación sobre el diagnóstico y tratamiento de enfermedades infantiles raras. Como dije antes, la familia de Jonathan y yo sentimos que cuando nos encontramos con una enfermedad rara, es como el destino y tenemos que hacerlo.

Pero en ese momento, el decano de nuestra facultad de medicina (Yale) quería invertir dinero en la construcción de un edificio. La familia de Jonathan no estaba de acuerdo con este acuerdo. También sentí que realmente necesitábamos hacer algo para el diagnóstico y tratamiento de los niños. enfermedades raras.

Más tarde, usamos este dinero para encontrar una casa junto al mar en la ciudad donde vivíamos y establecimos el Instituto Rothberg para Enfermedades Infantiles. Jonathan era el presidente de la junta directiva y yo era el presidente del comité científico. Inició la investigación traslacional para el diagnóstico y tratamiento de enfermedades raras. Para desarrollar instrumentos y medicamentos de diagnóstico se necesita una gran cantidad de fondos. Sólo a través de una industrialización exitosa se podrán desarrollar instrumentos y medicamentos, por lo que el instituto/convertidor ha incubado 10 empresas y un lote de instrumentos de diagnóstico y medicamentos pioneros en el mundo.

Hablando del secuenciador 454, me gustaría decir algunas palabras sobre Alpha Fold. Es muy poderoso. Después del lanzamiento de esta herramienta, las estructuras de proteínas simples básicamente ya no son un problema para los biólogos. Los cambios provocados por Alpha Fold son algo similares a la situación al crear 454 secuenciadores.

Cuando apareció 454 por primera vez, todos los biólogos secuenciadores estaban ansiosos porque la secuenciación se había vuelto demasiado fácil, y si el científico sólo podía secuenciar, la investigación científica posterior no sería posible. Pero esto no significa que los genetistas no tengan nada que hacer. Al contrario, la aparición de este tipo de máquinas les ha dado a los genetistas un espacio más amplio para hacer cosas, porque el trabajo de secuenciación se ha automatizado y una gran cantidad de secuencias de genes pueden permitirlo. genetistas a buscar El misterio de la herencia. Alpha Fold es lo mismo para la biología estructural. La biología estructural actualmente está haciendo la correlación entre estructura y función. Hay muchas cosas biológicas detrás de esto, y no se puede hacer simplemente midiendo la estructura. Por lo tanto, no tiene sentido decir que ahora que Alpha Fold3 está aquí, la biología estructural ya no es buena. A su vez, un acceso más fácil a las estructuras permite a los biólogos estructurales realizar un trabajo más avanzado y tener cosas más importantes que hacer.

Volvamos al Instituto Rothberg. Este instituto es una organización sin fines de lucro y es deducible de impuestos a partir de la donación de 30 millones de dólares de Jonathan, se dedica principalmente a trabajos de transformación de la investigación científica. Pero una vez que se desarrollen y puedan comercializarse algunas tecnologías nuevas, crearemos una empresa y la empresa será rentable. Parte de las ganancias de la empresa también se inyectarán en la fundación, y los gobiernos federal y estatal de EE. UU. también aportarán una parte. apoyo.

En el Instituto Rothberg, nuestro primer proyecto fue sobre el SARS. Poco después de que se estableciera el instituto, nos encontramos con el brote de SARS a principios de 2003. En ese momento, hablé con Jonathan sobre que deberíamos hacer algo (para lidiar con esta enfermedad infecciosa), y él también estuvo de acuerdo. Más tarde, reunimos a científicos de diversos campos para intercambiar ideas. Entre ellos, algunos expertos en informática mencionaron que las computadoras personales podrían conectarse en línea y que la potencia informática restante de todos podría usarse para diseñar medicamentos. En realidad, ese fue uno de los primeros casos de computación en la nube en el mundo. En ese momento, debido a que la epidemia era muy urgente, queríamos hacer algo por China y el mundo, por lo que no solicitamos una patente ni establecimos una empresa. Resolver problemas, impactar a la sociedad y ayudar a las personas que amamos siempre ha sido nuestra filosofía.

El secuenciador 454 se lanzó en 2005. Tan pronto como apareció, el costo de la secuenciación comenzó a reducirse un millón de veces. La idea principal en ese momento era miniaturizar el alto rendimiento y reducir los costos, y utilizar la tecnología de microporos para "mecanizar" la secuenciación. El trabajo que puede realizar cada micropocillo es equivalente al trabajo original de "ejecución del gel" por parte de una sola persona. De esta manera, desde los costos de mano de obra hasta los costos de materiales (reactivos químicos), se han reducido y la velocidad también es más rápida.

Antes de 454, el valor comercial de la secuenciación no era obvio. No fue hasta la aparición de 454 que se lanzó realmente la industria de la secuenciación, valorada en cientos de miles de millones de dólares. Más tarde, Roche adquirió 454 por 155 millones de dólares, pero fue una adquisición hostil. La valoración en ese momento debería haber sido de 500 millones de dólares. Después de la adquisición, Roche echó a Jonathan y otro personal central de I + D. Creían que estas personas no lo eran. necesario, pero estaban equivocados, por lo que sus productos no pudieron actualizarse más tarde, lo que llevó a Illumina. Tres años después, el secuenciador de Illumina salió y rápidamente ocupó el mercado.

Después de 454, el Instituto Rothberg construyó el primer secuenciador de chips del mundo (Ion Torrent). Ahora el 60% de la secuenciación clínica del mundo la realiza Ion Torrent, que luego se vendió a Thermo Fisher por 2.400 millones de dólares.

Cada una de las empresas dirigidas por el Instituto Rothberg/Translator ha convertido por primera vez los resultados de la investigación básica en productos comerciales, por lo que el Instituto Rothberg es un traductor, no una simple incubadora.

Luego hicimos muchas cosas. En 2012, vi noticias sobre el proyecto Google Brain del profesor Ng Enda, donde la IA aprendió por sí sola qué es un gato. Aunque no tenía conocimientos de informática, decidí aprender IA por mi cuenta. en el laboratorio y en el Instituto Rothberg. Ha realizado varios proyectos que combinan la inteligencia artificial con la biomedicina. Butterfly Network es la primera máquina de ultrasonido portátil inteligente del mundo. No solo utiliza un chip para generar y recibir ultrasonido, sino que también utiliza inteligencia artificial para juzgar imágenes de ultrasonido. Es el primer producto biomédico de inteligencia artificial aprobado en el mundo. Hyperfine es el primer instrumento de RMN móvil del mundo. Utiliza inteligencia artificial para distinguir señales y ruido, de modo que la señal de RMN no necesita ser tan fuerte, reduciendo así el tamaño de todo el instrumento de RMN.

Para enfermedades raras,

qué más podemos hacer?

El objetivo de AI Therapeutics, una empresa que cofundamos Jonathan y yo, es tratar enfermedades raras. En esta empresa, comenzamos a utilizar inteligencia artificial por primera vez para predecir qué medicamentos pueden tratar las enfermedades correspondientes.

Debido a que hay pocos pacientes y el mercado de medicamentos para enfermedades raras es pequeño, debemos encontrar formas innovadoras de reducir costos para promover la investigación y el desarrollo relacionados. En el pasado, el desarrollo de fármacos era extremadamente costoso: desde el diseño de moléculas, los experimentos con células hasta los experimentos con animales y luego hasta la primera, segunda y tercera fase clínica, se necesitaba un promedio de diez años para desarrollar un fármaco, lo cual era demasiado largo. .

Si se puede introducir inteligencia artificial para predecir qué medicamentos pueden tratar enfermedades raras y ayudar a desarrollar medicamentos, el costo se puede reducir considerablemente y la situación será muy diferente. El principio es este: si existe un medicamento que cambia la dirección de la expresión genética y la dirección de la expresión genética de una determinada enfermedad se invierte, entonces este medicamento puede curar la enfermedad, porque equivale a cambiar el problema. causado por la enfermedad.

Pero para predecir y encontrar tales fármacos, la bioestadística por sí sola no es suficiente, porque la expresión genética es demasiado compleja y la inteligencia artificial es la mejor manera de resolver datos complejos. Comenzamos a utilizar cálculos de redes neuronales convolucionales, pero no funcionó. Posteriormente desarrollamos una red multidimensional completamente conectada y entrenamos esta herramienta utilizando los datos de expresión genética de muchas personas. De esta manera, podemos predecir los efectos de las drogas. Luego buscamos algunas moléculas de fármacos que otras empresas no han logrado desarrollar. Generalmente son moléculas que han pasado la primera y segunda fase clínica y no son tóxicas, pero son ineficaces en la tercera fase clínica y han sido abandonadas. Utilice nuestro método de inteligencia artificial para analizar y descubrir qué puede ser útil y "actualizarlo" hasta la indicación correcta. Actualmente, parece que este método es bastante eficaz. Tenemos cuatro medicamentos en ensayos clínicos, dos en fase clínica II y dos en fase III, dirigidos a enfermedades raras, incluida la ELA. El fármaco contra la ELA pasó la segunda fase clínica en abril del año pasado y ahora se encuentra en la tercera fase clínica.

Uno de los desafíos que enfrenta China es el envejecimiento y el aumento de los costos médicos, que también son problemas globales. Alrededor del 20% del PIB de Estados Unidos se gasta en el campo de la salud general. En la Universidad de Westlake estamos combinando la inteligencia artificial con la medicina tradicional china de bajo costo, combinando tecnología de punta con la sabiduría de la lucha de la nación china contra las enfermedades durante miles de años, promoviendo la modernización de la medicina tradicional china y creando un nuevo camino para el tratamiento de enfermedades raras y comunes.

Mi experiencia en el mundo académico y en la industria a lo largo de los años me ha dado una gran inspiración: la investigación científica más las finanzas son muy poderosas y realmente pueden cambiar el mundo. Hoy en día, el mayor problema en la investigación y el desarrollo de fármacos para enfermedades raras es el costo, y la aparición de la inteligencia artificial nos ha dado un rayo de esperanza para reducir los costos y beneficiar a más pacientes.