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7.17

intelectuais

O intelectual

Introdução

Na China, a academia tem sido tradicionalmente uma torre de marfim puro, rodeada por sólidos muros altos que isolam a investigação “pura” da indústria. No entanto, Xu Tian, ​​​​vice-presidente da West Lake University, nos disse que o poder da tecnologia e das finanças é muito poderoso.

Xu Tian se formou na Universidade Fudan em 1982, recebeu um doutorado na Universidade de Yale em 1990 e completou um pós-doutorado na Universidade da Califórnia, Berkeley em 1993. Nos 25 anos seguintes, Xu Tian lecionou na Universidade de Yale e atuou como Edward Pesquisador Hughes. Ele atuou como pesquisador de genética na Universidade de Yale.

Na torre de marfim, Xu Tian é um dos primeiros pioneiros no campo da regulação do crescimento. Seu laboratório descobriu os genes reguladores e vias de sinalização mais importantes na regulação do crescimento. Ele criou a fruta O método de análise genética do mosaico de moscas e a tecnologia de transposon PB de mamíferos são amplamente utilizados em laboratórios de todo o mundo.

Fora da torre de marfim, Xu Tian co-fundou o Instituto Rothberg com seu colega de escola, empresário e pai de um paciente com doenças raras, Jonathan Rothberg, que é um conversor profundo de incubação para O mercado para pacientes com doenças raras é pequeno e a industrialização dos resultados da investigação básica é difícil, ali eles combinam a investigação básica de ponta com a industrialização e transformam eficazmente os resultados da investigação científica. Este instituto/conversor incubou uma série de produtos inovadores pioneiros no mundo, incluindo o primeiro sequenciador genético do mundo - o 454, e gerou novas indústrias. Das 10 empresas de alta tecnologia ali incubadas, 9 abriram o capital ou foram adquiridas. Além do Instituto/Tradutor Rothberg, Xu Tian também fundou uma série de outras empresas de alta tecnologia que transformaram os resultados da investigação científica para avançar no diagnóstico e tratamento do cancro e de várias doenças raras.

Em abril de 2018, Xu Tian ingressou na Westlake University em tempo integral como professor catedrático de genética e vice-presidente. Tivemos uma conversa com Xu Tian naquela época (ver artigo de Intelectuais: "Xu Tian retorna à China em tempo integral: por que eu escolho. Universidade Westlake"). Seis anos depois, no Fórum Global de Investigação sobre Doenças Raras de 2024, em Xangai, o presidente da Universidade da Torre de Marfim teve mais uma vez uma longa conversa com intelectuais. Desta vez, falou sobre tecnologia, finanças e doenças raras.

Tendo participado pessoalmente da revolução biotecnológica desde o final do século passado até o início deste século, Xu Tian ficou surpreso ao ver a possibilidade de os resultados da pesquisa científica saírem do laboratório e serem transformados em produtos, criando assim uma indústria do zero e impactando sociedade. A força motriz por detrás destas ondas – tecnologias fundamentais transformadas a partir da investigação básica – chocou-o ainda mais e desencadeou o seu pensamento sobre como a ciência afecta a sociedade através da transformação.

Xu Tian disse: Com o surgimento dos sequenciadores naquela época, todos os biólogos de sequenciamento estavam ansiosos, e o sequenciamento tornou-se muito fácil "Mas isso não significa que os geneticistas não tenham nada para fazer, porque o trabalho de sequenciamento foi automatizado e os custos foram reduzidos. deu aos geneticistas um espaço mais amplo para fazer coisas e também permitiu que muitas pessoas usassem resultados de sequenciamento para diagnósticos e outras aplicações industriais." Da mesma forma, este biólogo que começou a abraçar a inteligência artificial em 2013 acredita que a popular ferramenta de previsão da estrutura de proteínas Alpha Fold não preocupa a biologia estrutural real porque há muita biologia por trás da relação entre estrutura e função. isso pode ser conseguido simplesmente prevendo uma estrutura, e um grande número de análises estruturais pode promover aplicações industriais.

Testemunhando o avanço da tecnologia, foram necessários apenas mais de dez anos para reduzir o custo de medição do genoma humano de cerca de 10 mil milhões de dólares para algumas centenas de dólares, o que levou a aplicações industriais generalizadas, embora acreditando firmemente no poder da tecnologia. , este cientista também compreende profundamente o enorme papel do poder das finanças na transformação dos resultados da investigação científica. Na Segunda Conferência de Pesquisa de Doenças Raras e Medicina Translacional da China, em maio deste ano, Xu Tian, ​​​​cofundador da Fundação Rao para Doenças Raras e presidente da conferência, disse aos intelectuais: Hoje, a maior conferência sobre pesquisa de medicamentos para doenças raras e desenvolvimento O ponto problemático é o custo, e o surgimento da inteligência artificial deu-nos um vislumbre de esperança para reduzir custos e beneficiar mais pacientes.

Narração oral｜Xu Tian

Organização｜Li Shanshan Li Lu

Largou o emprego como professor em Yale para abrir um negócio?

"Meu pai com certeza vai me matar"

Minha história começa com uma peça de tecnologia.

No final da década de 1980, quando fui para Yale como estudante de pós-graduação, sequenciei o gene Notch. É um gene muito importante para o desenvolvimento, com um comprimento total de 10,5 kb. Dois estudantes de pós-graduação antes de mim já haviam sequenciado esse gene duas vezes. Anos atrás, mas o progresso foi lento. Quando eu estava girando no laboratório, tentei o novo método de exclusão na época e a sequência restante de 7,5 KB foi sequenciada rapidamente. Descobrimos que esta é uma proteína da superfície celular que pode explicar o princípio de participação nas interações celulares para determinar o destino das células. Este resultado foi publicado na Cell e amplamente divulgado pela grande mídia. Como estudante iniciante, fui capaz de realizar várias tarefas. melhor do que vários outros anos de pós-graduação estão fazendo as coisas de maneira mais rápida e melhor, o que me faz perceber: as novas tecnologias são importantes demais.

Enquanto estava em Yale, conheci Jonathan Rothberg. Assim como eu, ele adora novas tecnologias, por isso nos tornamos bons amigos assim que ele entrou no laboratório. Nós dois tínhamos muitas ideias extravagantes e muitas vezes fazíamos bagunça no laboratório. Por exemplo, depois de ver a "arma" geneticamente modificada, esperávamos usar a arma para modificar geneticamente as moscas da fruta. Carregamos a espingarda do irmão de Jonathan para o laboratório. , mas fomos expulsos, mas não desistimos e decidimos ir para minha casa experimentar. Quando minha esposa chegou em casa e abriu a porta do armário, uma arma longa caiu e ela morreu de medo.

Jonathan é judeu e sua família tem muitos banqueiros e CEOs. Fui à casa dele durante as férias e ouvi seus familiares falarem sobre lucros, ações e indústrias à mesa de jantar. Um dia, Jonathan me disse: vamos construir juntos uma empresa de biotecnologia, e então ele começou a procurar investidores.

Jonathan já vinha arrecadando dinheiro há muito tempo, até que quando consegui o cargo de professor assistente em Yale, ele me ligou e disse: "Conseguimos o dinheiro" - ele não conseguia arrecadar dinheiro de fora, mas sua família deu a ele 2,4 milhões de dólares americanos para ele criar uma empresa de biotecnologia. Ele me ligou porque queria trabalhar comigo (para abrir uma empresa). Ele disse: Nós dois gostamos de novas tecnologias e podemos fazer algo que gostamos.

Quando recebi a ligação, disse a ele que ele me pediu para renunciar ao cargo de professor em Yale e abrir um negócio com ele. Você está louco? De acordo com o nosso pensamento chinês, eu, um novo imigrante, acabo de receber um cargo de professor assistente em Yale, o que equivale a um cargo de oficial acadêmico "dentro do sistema. É obviamente impossível para mim renunciar e abrir uma empresa com". alguém.

Eu disse a ele ao telefone: “Se eu for abrir uma empresa com você, meu pai, que é professor, com certeza vai me matar”.

Jonathan me respondeu: Nós mesmos temos a tecnologia, então definitivamente podemos fazer isso juntos. Ele disse: No futuro, quando tivermos dinheiro suficiente, poderemos fazer o que quisermos. Você não precisará mais solicitar financiamento para pesquisa. Podemos fazer todas as nossas ideias experimentais malucas.

Pensando nisso agora, naquela época eu não tinha ideia da onda vindoura da biotecnologia e ainda estava em um estado de ignorância. Ao mesmo tempo, não tenho o espírito aventureiro de Jonathan. Acabei de ter que sobreviver e trouxe 50 dólares para estudar nos Estados Unidos.

Escolhi um plano de compromisso - Jonathan e eu ainda cooperamos como antes, ainda forneço ideias a ele e todos julgamos juntos se algo pode ser feito, mas eu só existo como consultor e meu trabalho ainda é Torne-se professor em Yale .

Depois disso, um dia, quando eu estava trabalhando em Yale, Jonathan me ligou novamente e disse que tínhamos acabado de abrir o capital. Pense nisso, se você tivesse vindo naquela época, suas ações valeriam pelo menos dezenas de milhões de dólares. . Contei isso ao nosso amigo em comum, Michael Snyder (atual presidente do Departamento de Genética da Universidade de Stanford), e ele me disse para ligar imediatamente para Jonathan e dizer-lhe: "Você está mais feliz".

A filha de Jonathan sofre de uma doença rara.

Será que Deus providenciou para que resolvêssemos esse problema?

No final da década de 1990, no momento em que a empresa de biotecnologia de Jonathan estava em expansão, a sua primeira filha foi diagnosticada com uma doença rara - TSC (complexo de esclerose tuberosa). Logo I O gene também apareceu num rastreio genético em moscas-das-frutas de laboratório. Fiquei chocado, o que significa que se naquela época houvesse cientistas que pudessem fazer algo sobre a compreensão e o tratamento desta doença, o meu laboratório seria um dos que teriam mais hipóteses. Naquela época, eu estava até pensando: será que esse é o arranjo de Deus para resolvermos esse problema?

A esclerose tuberosa é uma doença congênita multissistêmica rara, com uma taxa de incidência de aproximadamente 7 a 12 por 100.000 pessoas. Tumores benignos e outros problemas podem desenvolver-se no cérebro, pulmões, coração, rins, pele ou outros órgãos, levando a sintomas como epilepsia, atrasos no desenvolvimento ou adenomas sebáceos faciais.

Naquela época, nosso laboratório estudava a regulação do crescimento e do desenvolvimento, o que não era uma direção popular na época. A direção mais popular naquela época era a divisão celular. Em comparação, naquela época, todos achavam que a regulação do crescimento não era. tão importante.

Ao fazer pesquisas sobre a regulação do crescimento e desenvolvimento, estudamos por que os órgãos dos animais crescem tanto e por que os órgãos estão em certa proporção com o tamanho do corpo. Esperamos encontrar genes reguladores relevantes. Para encontrar estes genes reguladores, os métodos tradicionais não podem ser utilizados, porque o processo de desenvolvimento destes órgãos é muito importante para o desenvolvimento de todo o organismo. Se ocorrer mutação nos genes reguladores relevantes, o animal pode morrer.

Naquela época, inventamos um novo método - a herança em mosaico, que faz com que a maioria das células do corpo tenham genes normais, mas mutam os genes em um pequeno número de células em certos órgãos. Os animais ainda estão vivos, mas também podem sofrer mutações genéticas nas suas células para encontrar genes funcionais relevantes. Dessa forma, encontramos uma série de genes importantes que regulam o crescimento.

Este método também pode ser usado para estudar outros processos biológicos importantes e genes relacionados. Desde então, eles têm sido amplamente utilizados em todo o mundo e são usados ​​por quase todos os laboratórios que estudam moscas da fruta. Este conceito também tem sido usado em ratos. nocaute (um determinado gene) foram usados.

Durante o mesmo período, quando eu estava “como um pato na água” como professor em Yale e até me tornei Hughes Fellow, professor titular, presidente do Comitê de Intercâmbio Científico da Fronteira EUA-China e membro do conselho editorial do Revista Cell, meus filhos gêmeos nasceram, prematuros, em uma incubadora. Durante a terapia da fome, uma mãozinha agarrou meu dedo e eu chorei até perder a voz. Só queria que alguém salvasse meu filho. não se tratava apenas de explorar o desconhecido de uma forma interessante, mas também de resolver problemas.

Nós e o laboratório de Hariharan na Universidade de Berkeley descobrimos pela primeira vez que o TSC está envolvido na regulação do crescimento, mas toda a via (via de transdução de sinal) foi estudada pela primeira vez em nosso laboratório. Com esta via, encontramos um método que pode inibir a via patogênica, para que potenciais medicamentos terapêuticos possam ser produzidos. É esta busca de ajudar os nossos entes queridos e amigos a aliviar a sua dor que faz com que o trabalho do nosso laboratório não só se limite à compreensão dos fenómenos biológicos da regulação do crescimento, mas também desvende ainda mais o Caminho.

Atualmente, as vias acima mencionadas que encontramos foram comprovadamente altamente conservadas em animais e humanos. Além das doenças raras, mais de 70% dos cânceres humanos apresentam mutações nesta via. doenças raras e cancros e desenvolver medicamentos significativos.

Este é também um caso em que a investigação sobre doenças raras contribui para a compreensão dos mecanismos das doenças comuns e do desenvolvimento de medicamentos. É por isso que prestamos agora especial atenção à investigação relacionada com doenças raras. doenças, e até mesmo a nossa compreensão da biologia. A compreensão será muito inspiradora.

De doenças raras a sequenciadores rápidos de genes,

Tecnologia e finanças são tão poderosas

Quando os resultados da nossa investigação foram divulgados, Jonathan e a sua família levaram-na muito a sério. Começaram a esperar doar 30 milhões de dólares a Yale para investigação sobre o diagnóstico e tratamento de doenças infantis raras. Como disse antes, a família do Jonathan e eu sentimos que quando nos deparamos com uma doença rara, é como o destino, e temos de fazer isto.

Mas naquela época, o reitor da nossa faculdade de medicina (Yale) queria investir dinheiro na construção de um prédio. A família de Jonathan também não concordou com esse acordo. Eu também senti que realmente precisávamos fazer algo para o diagnóstico e tratamento das crianças. doenças raras.

Mais tarde, usamos esse dinheiro para encontrar uma casa à beira-mar na cidade onde morávamos e fundar o Instituto Rothberg para Doenças Infantis. Jonathan era o presidente do conselho de administração e eu era o presidente do comitê científico. iniciou a investigação translacional para o diagnóstico e tratamento de doenças raras. Para desenvolver instrumentos de diagnóstico e medicamentos, é necessária uma grande quantidade de fundos. Somente através da industrialização bem-sucedida é que os instrumentos e medicamentos podem ser verdadeiramente desenvolvidos.

Falando do sequenciador 454, gostaria de dizer algumas palavras sobre Alpha Fold. Depois que essa ferramenta foi lançada, estruturas proteicas simples basicamente não eram mais um problema para os biólogos. As mudanças trazidas pelo Alpha Fold são um tanto semelhantes à situação ao fazer 454 sequenciadores.

Quando o 454 foi publicado pela primeira vez, todos os biólogos de sequenciamento estavam ansiosos porque o sequenciamento havia se tornado muito fácil e, se o cientista pudesse apenas fazer o sequenciamento, a pesquisa científica subsequente não seria possível. Mas isso não significa que os geneticistas não tenham nada para fazer. Pelo contrário, o surgimento deste tipo de máquina deu aos geneticistas um espaço mais amplo para fazer as coisas, porque o trabalho de sequenciamento foi automatizado e um grande número de sequências genéticas pode permitir. geneticistas em busca do mistério da hereditariedade. Alpha Fold é o mesmo para a biologia estrutural. A biologia estrutural está atualmente fazendo a correlação entre estrutura e função. Há muitas coisas biológicas por trás disso, e isso não pode ser feito simplesmente medindo a estrutura. Portanto, não faz sentido dizer que agora que Alpha Fold3 está aqui, a biologia estrutural não é mais boa. Por sua vez, o acesso mais fácil às estruturas permite que os biólogos estruturais façam um trabalho mais avançado e tenham coisas mais importantes para fazer.

Voltemos ao Instituto Rothberg. Este instituto é uma organização sem fins lucrativos e é dedutível de impostos. A partir da doação de 30 milhões de dólares americanos, ele realiza principalmente trabalhos de transformação de pesquisa científica. Mas depois que algumas novas tecnologias forem desenvolvidas e puderem ser comercializadas, criaremos uma empresa, e a empresa será lucrativa. Parte dos lucros da empresa também será injetada na fundação, e os governos federal e estadual dos EUA também fornecerão alguns. apoiar.

No Instituto Rothberg, o nosso primeiro projeto foi sobre a SARS. Não muito depois da criação do instituto, deparámo-nos com o surto de SARS no início de 2003. Nessa altura, discuti com Jonathan que deveríamos fazer alguma coisa (para lidar com esta doença infecciosa), e ele também concordou. Mais tarde, encontramos cientistas de várias áreas para debater. Entre eles, alguns especialistas em informática mencionaram que os computadores pessoais poderiam ser conectados online e o poder computacional restante de todos poderia ser usado para projetar medicamentos. Na verdade, esse foi um dos primeiros casos de computação em nuvem no mundo. Naquela época, porque a epidemia era muito urgente, queríamos fazer algo pela China e pelo mundo, por isso não solicitamos uma patente nem estabelecemos uma empresa. Resolver problemas, impactar a sociedade e ajudar as pessoas que amamos sempre foi a nossa filosofia.

O sequenciador 454 foi lançado em 2005. Assim que apareceu, o custo do sequenciamento começou a cair um milhão de vezes. A idéia principal naquela época era miniaturizar o alto rendimento e reduzir custos, e usar a tecnologia de microporos para "mecanizar" o sequenciamento. O trabalho que cada micropoço pode fazer é equivalente ao trabalho original de "correr gel" por uma pessoa. dessa forma, desde os custos de mão de obra até (reagentes químicos), todos os custos de materiais caíram e a velocidade também é mais rápida.

Antes de 454, o valor comercial do sequenciamento não era óbvio. Somente com o surgimento do 454 é que a indústria de sequenciamento no valor de centenas de bilhões de dólares foi realmente lançada. Mais tarde, a Roche adquiriu a 454 por US$ 155 milhões, mas foi uma aquisição hostil. A avaliação na época deveria ter sido de US$ 500 milhões. Após a aquisição, a Roche expulsou Jonathan e outro pessoal importante de P&D. necessário. Mas eles estavam errados, então seus produtos não puderam ser atualizados posteriormente, o que levou à Illumina. Três anos depois, o sequenciador da Illumina foi lançado e rapidamente ocupou o mercado.

Depois de 454, o Instituto Rothberg construiu o primeiro sequenciador de chip do mundo (Ion Torrent). Agora, 60% do sequenciamento clínico mundial é realizado pelo Ion Torrent. O Ion Torrent foi posteriormente vendido à Thermo Fisher por US$ 2,4 bilhões.

Cada uma das empresas geridas pelo Rothberg Institute/Translator transformou pela primeira vez os resultados da investigação básica em produtos comerciais, pelo que o Rothberg Institute é um tradutor e não uma simples incubadora.

Mais tarde, fizemos muitas coisas. Em 2012, vi notícias sobre o Google Brain Project do professor Ng Enda, onde a IA aprendeu por si mesma o que é um gato. Fiquei chocado com a inteligência artificial. Embora não tivesse base em informática, decidi aprender IA sozinho. no laboratório e no Instituto Rothberg. Ele realizou vários projetos combinando inteligência artificial com biomedicina. Butterfly Network é a primeira máquina de ultrassom portátil inteligente do mundo. Ela não apenas usa um chip para gerar e receber ultrassom, mas também usa IA para julgar imagens de ultrassom. É o primeiro produto biomédico de inteligência artificial aprovado no mundo. Hyperfine é o primeiro instrumento de RMN móvel do mundo. Ele utiliza inteligência artificial para distinguir sinais e ruídos, de modo que o sinal de RMN não precisa ser tão forte, reduzindo assim o tamanho de todo o instrumento de RMN.

Para doenças raras,

O que mais podemos fazer?

O objetivo da AI Therapeutics, uma empresa que Jonathan e eu cofundamos, é tratar doenças raras. Nesta empresa, começámos a utilizar a inteligência artificial pela primeira vez para prever quais os medicamentos que podem tratar as doenças correspondentes.

Dado que há poucos pacientes e o mercado de medicamentos para doenças raras é pequeno, temos de encontrar formas inovadoras de reduzir custos, a fim de promover a investigação e o desenvolvimento relacionados. No passado, o desenvolvimento de medicamentos era extremamente caro, desde a concepção de moléculas, experiências com células, até experiências com animais, e depois até à primeira, segunda e terceira fases clínicas. O desenvolvimento de um medicamento demorava em média dez anos, o que era demasiado longo. .

Se a inteligência artificial puder ser introduzida para prever quais os medicamentos que poderão tratar doenças raras e ajudar a desenvolver medicamentos, o custo poderá ser bastante reduzido e a situação tornar-se-á muito diferente. O princípio é este, se existe um medicamento que muda a direção da expressão gênica e a direção da expressão gênica de uma determinada doença é invertida, então esse medicamento pode ser capaz de curar a doença, porque equivale a mudar o problema causada pela doença.

Mas para prever e encontrar tais medicamentos, a bioestatística por si só não é suficiente, porque a expressão genética é demasiado complexa e a inteligência artificial é a melhor forma de resolver dados complexos. Começamos a usar cálculos de redes neurais convolucionais, mas não funcionou. Mais tarde, desenvolvemos uma rede multidimensional totalmente conectada e treinamos essa ferramenta usando os dados de expressão gênica de muitas pessoas. Dessa forma, podemos prever os efeitos das drogas. Depois procuramos algumas moléculas de medicamentos que outras empresas não conseguiram desenvolver. Geralmente, são moléculas que passaram pela primeira e segunda fases clínicas e não são tóxicas, mas são ineficazes na terceira fase clínica e foram abandonadas. Utilize nosso método de inteligência artificial para analisar e descobrir o que pode ser útil e “atualizá-lo” para a indicação correta. Actualmente, parece que este método é bastante eficaz. Temos quatro medicamentos em ensaios clínicos, dois na fase clínica II e dois na fase III, visando doenças raras, incluindo a ELA. O medicamento para ELA passou pela segunda fase clínica em abril do ano passado e agora está na terceira fase clínica.

Um dos desafios que a China enfrenta é o envelhecimento e o aumento dos custos médicos, que também são problemas globais. Cerca de 20% do PIB dos Estados Unidos é gasto no domínio da saúde geral. Nós, da Westlake University, estamos combinando inteligência artificial com medicina tradicional chinesa de baixo custo, combinando tecnologia de ponta com a sabedoria da luta da nação chinesa contra doenças há milhares de anos, promovendo a modernização da medicina tradicional chinesa e criando um novo caminho para o tratamento de doenças raras e comuns.

A minha experiência na academia e na indústria ao longo dos anos deu-me uma grande inspiração: a investigação científica e o financiamento são muito poderosos e podem realmente mudar o mundo. Hoje, o maior problema na investigação e desenvolvimento de medicamentos para doenças raras é o custo, e o surgimento da inteligência artificial deu-nos um vislumbre de esperança para reduzir custos e beneficiar mais pacientes.