大反转！阿尔茨海默病“凶手”竟在保护大脑，能有效清除毒性分子
2024-09-08
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对阿尔茨海默病（AD）来说，有两个经典的病理特征，其中之一是患者大脑中过度累积的β-淀粉样蛋白斑块，另一个是tau蛋白导致的神经缠结。也正因如此，tau蛋白经常被认定为推动AD发展的“凶手”。但在另一方面，tau蛋白本身又是神经元功能必不可少的，比如神经元非常依赖微管系统来进行重要分子的运输，而tau蛋白恰好就能发挥稳定微管的作用。只是当tau蛋白发生异常磷酸化，不断聚集并形成纤维缠结时，神经元就无法清除掉这部分“垃圾”蛋白，坏事也就随之发生了。但这不是tau蛋白的所有故事。来自贝勒医学院的Hugo Belle教授长期致力于研究大脑神经系统的研究，在近期发表于《自然-神经科学》的研究中，他和同事共同证明，tau蛋白不仅维持常规的微管工作，还是阻止AD发生的关键成分。tau蛋白可以有效帮助神经胶质细胞清除掉毒性的脂质，减少对神经元的损伤。各类细胞执行功能时会产生活性氧（ROS），过量的ROS会诱导氧化应激，以及各种毒性分子的产生，比如过氧化脂质。作为极其活跃的神经系统，神经组织不仅会产生大量ROS，神经元还会对高水平的ROS格外敏感，为此大脑也拥有了各种应对ROS影响的策略。Belle教授曾发现，神经元在面对ROS后，会将产生的过氧化脂质输送到神经胶质细胞中，后者会累积这些脂质，并通过脂滴的形式将其与周围环境隔离开，后续甚至还能消化分解这些脂质用于能量供给，起到一石二鸟的作用。还有研究发现，在神经元或胶质细胞模型中过度表达tau蛋白时，能观察到高水平的ROS。而反过来，ROS增加时也可以上调斑马鱼中的tau蛋白表达。那么究竟tau蛋白与ROS之间有着哪些具体平衡机制呢？在新研究的实验中，作者首先尝试在果蝇中的视网膜中过度表达了tau蛋白，该区域的胶质细胞同样会受到ROS的影响而形成脂滴。不过，当tau蛋白逐步不受控制累积后，胶质细胞的形态发生变化，不仅对ROS更敏感并且形成脂滴的能力明显变弱了。此外，果蝇大脑中过度累积tau蛋白，也会干扰胶质细胞的脂滴形成能力。这一点其实并没有特别出乎意料。▲tau蛋白水平过高，胶质细胞的脂滴形成能力会受损（图片来源：参考资料[1]）
随后，作者反其道行之，另外构建了缺乏tau蛋白的果蝇。然而，这些果蝇的表现并没有更好，胶质细胞同样无法正常收集过氧化脂质和形成脂滴，同时果蝇表现出了神经退行性的变化，尤其是运动能力缺陷表现明显。而出现这一情况的原因在于，tau蛋白对胶质细胞脂滴形成是必不可少的，它不仅能够调节脂质代谢，也可以协助胶质细胞更好地应对ROS。这也说明tau蛋白具备一种全新的神经保护作用，同时tau蛋白需要保持在一个合理的水平，太多或者太少都会丢失它的保护效应。Belle教授指出，tau蛋白常常被认为在神经退行性疾病中扮演“坏人”的角色，但新研究却表明，至少它们在胶质细胞中肯定是“好人”，这些结果也将让我们重新认识tau蛋白在健康大脑与神经疾病中的作用。阿尔茨海默病（AD）是人类面临的重大医学难题之一，到2050年，全球阿尔茨海默病患者数量可能会达到现在的3倍。为什么阿尔茨海默病这么难治？阿尔茨海默病的发病源头，我们掌握了多少？近期有哪些阿尔茨海默病的新疗法值得关注？为了避免患病，我们在生活中可以做些什么？
