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Los científicos están cultivando "minicerebros" (también conocidos como organoides cerebrales) en placas de Petri, con la esperanza de utilizar estos grupos de células nerviosas del cerebro para simular algunas funciones cerebrales y profundizar y cambiar nuestra comprensión del neurodesarrollo y las enfermedades del cerebro.

Están trabajando arduamente para que se parezcan más a los cerebros humanos y han logrado avances particularmente rápidos en los últimos años. También han descubierto algunos fenómenos sorprendentes, como neuronas cultivadas in vitro que se activan espontáneamente. Esto es un signo del crecimiento y desarrollo de los cerebros. neuronas en el cerebro humano. Una forma de establecer nuevas conexiones; se han observado ondas cerebrales activas similares a las observadas en los cerebros de bebés prematuros en los organoides cerebrales, y esta actividad eléctrica coordinada en todo el cerebro es una de las características de los cerebros conscientes.

Por lo tanto, una pregunta se vuelve urgente: ¿estos organoides cerebrales eventualmente conducirán a la conciencia? Los científicos están buscando respuestas.

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En la década de 1980, la filósofa estadounidense Hilary Putnam propuso el famoso experimento mental del "cerebro en una tina". Menos de medio siglo después, los biólogos han podido cultivar "minicerebros en una tina" de la vida real (organoides cerebrales) en placas de laboratorio.(organoides cerebrales)。

Aunque se trata de un grupo de células nerviosas cerebrales de sólo unos pocos milímetros de ancho, ya puede simular algunas funciones cerebrales. Y pronto nos enfrentamos a una pregunta importante: ¿podrían tales organoides cerebrales producir conciencia?

La investigación sobre organoides cerebrales avanza rápidamente

organoides(organoide)También llamados microorganismos.(mini-órgano)Como sugiere el nombre, es un modelo en miniatura similar a un órgano real que se autoorganiza mediante cultivo tridimensional de células madre pluripotentes o células adultas in vitro. Es muy similar a la estructura de los órganos humanos y puede reproducir algunos. Funciones del órgano imitado.

El origen de los organoides se remonta a 1907, cuando HV Wilson, profesor de zoología de la Universidad de Carolina del Norte, publicó un artículo[1], lo que revela que las células de esponja separadas mecánicamente pueden volver a ensamblarse y autoorganizarse en nuevas esponjas que también tienen funciones vitales normales.

En la década de 1950, otros científicos habían llevado a cabo los mismos experimentos utilizando otras células animales, demostrando que las células de los vertebrados tenían la capacidad de autoorganizarse. Esto estableció una característica importante que era indispensable para la futura tecnología de cultivo de organoides: la capacidad de autoorganización, al igual que la capacidad de autoorganización. Las células se enrollan. Siempre que se proporcione un entorno de cultivo adecuado, las células realizarán sus funciones y se autoorganizarán para formar organoides.[2]。

La tecnología de células madre es otra clave para el floreciente desarrollo de los organoides. En la década de 1980, el equipo del ex científico soviético AJ Friedenstein llevó a cabo una serie de experimentos de vanguardia y descubrió un tipo de célula madre de osteoblastos en la médula ósea.[3]o células madre del estroma de la médula ósea[4], puede generar una variedad de tejidos óseos a través de experimentos in vivo[5]. En la década de 1990, Arnold Caplan, profesor de biología de la Universidad Case Western Reserve en Estados Unidos, le cambió el nombre a células madre mesenquimales.(Células madre mesenquimales, MSC)[6], y finalmente este título fue generalmente aceptado por la comunidad académica. MSC está confirmado[7]Es una célula madre pluripotente con capacidad de autorrenovación y diferenciación multidireccional. Puede transformarse en varios tipos de células y tiene un amplio valor de aplicación clínica.

También en los años 1980, el profesor James Thomson, biólogo del desarrollo de la Universidad de Wisconsin-Madison, también se dedicó durante mucho tiempo a este campo, explorando el potencial de las células madre en primates. Hasta 1998, utilizó embriones humanos donados para construir la primera línea de células madre embrionarias humanas del mundo.[8]. En 2007, colaboró ​​con el equipo de Shinya Yamanaka en la Universidad de Kyoto en Japón e indujo con éxito células adultas humanas en células madre pluripotentes.(células iPSC)[9]. Las células iPSC tienen el potencial de proliferar indefinidamente in vitro. No sólo pueden expresar marcadores de células madre en células madre embrionarias, sino que también tienen el potencial de diferenciarse en células o tejidos de las tres capas germinales.[10]。

En este punto, todo está listo. El rápido desarrollo en los campos de las propiedades de autoorganización y las células madre ha inyectado nueva vitalidad a la investigación de los organoides. La primera década del siglo XXI ha marcado el comienzo de una floreciente muestra de resultados: los organoides hepáticos.[11], organoides intestinales[12], retina, próstata, pulmón, riñón, mama, organoides cerebrales, etc. se han cultivado con éxito uno tras otro. Los organoides se han convertido en un tema de investigación candente con su rápido desarrollo. En 2013, Science citó los organoides.（Ciencia）Revista nombrada las diez mejores tecnologías del año[13]. Otros 10 años después, en su predicción de las "Diez principales tecnologías innovadoras a nivel mundial" en 2023, MIT Technology Review predijo que a medida que los investigadores exploren cómo diseñar tejidos complejos desde cero, cultivar órganos personalizados en fábricas y diseñar la fabricación de órganos, la tecnología madurará. en los próximos 10 a 15 años.

Entre muchos organoides, los organoides cerebrales son un capítulo particularmente colorido. Durante cientos de años, desentrañar los misterios del desarrollo del cerebro humano y las enfermedades neurológicas ha sido un gran desafío en los campos de la ciencia y la medicina del cerebro. La comunidad académica ha realizado diversos esfuerzos, no sólo estableciendo varios modelos celulares y animales in vitro e in vivo. , pero también intenta utilizar métodos II Dimensionales para cultivar neuronas del cerebro humano para analizar los mecanismos de enfermedades relacionadas. Sin embargo, en el caso de los modelos animales, debido a las diferencias entre especies, los modelos de cerebro de animales de laboratorio no pueden simular completamente la complejidad del cerebro humano y es posible que los resultados experimentales no sean completamente aplicables al cerebro humano. La estructura espacial, la complejidad de los tipos de células, las interacciones y el microambiente de las neuronas bidimensionales cultivadas en una placa de cultivo también están lejos de las del cerebro humano tridimensional.[14]。

Los organoides cerebrales simplemente compensan las deficiencias anteriores. En 2008, el biólogo japonés de células madre Yoshiki Sasai(Yoshiki Sasai)Descubrimiento del equipo[15], las neuroesferas derivadas de la organización espontánea de células madre pueden producir estructuras de tipo cortical, incluidas células progenitoras corticales y neuronas funcionales. Este es el primer modelo organoide cerebral primario. En 2013, Jürgen Knoblich del Instituto de Biotecnología Molecular de la Academia de Ciencias de Austria y Madeline Lancaster, bióloga del desarrollo de la Universidad de Cambridge en el Reino Unido, informaron en Nature（Naturaleza）Artículos publicados[16], informó sobre los primeros organoides cerebrales tridimensionales derivados de células madre pluripotentes humanas. El equipo utilizó el biogel matrigel para simular el tejido que rodea el cerebro y utilizó un biorreactor giratorio para ayudar a la absorción de nutrientes y la difusión de oxígeno en un cultivo en suspensión tridimensional continuo. Al agregar factores de crecimiento que promueven el desarrollo neuronal, finalmente se obtuvo un cultivo organoide cerebral mejorado, que contiene múltiples estructuras de áreas cerebrales independientes e interdependientes similares al prosencéfalo, el plexo coroideo, el hipocampo y el lóbulo prefrontal.

Posteriormente, científicos de todo el mundo continuaron explorando varios organoides cerebrales específicos de regiones del cerebro. Combinaron diferentes moléculas pequeñas y factores de crecimiento y obtuvieron con éxito organoides cerebrales, incluidos el mesencéfalo, el tálamo, el cerebelo, el cuerpo estriado, etc. Otros científicos están intentando ensamblar dos o incluso múltiples organoides de regiones del cerebro para formar "cuasi-ensamblajes".(ensambloides), para simular aún más el desarrollo del cerebro humano, la migración de neuronas y otros procesos en condiciones reales. Por ejemplo, un artículo de 2019 publicado en Cell Stem Cells（Célula madre celular）Artículos en revistas[17]Fusione organoides talámicos con organoides corticales para simular el proceso de proyección bidireccional neuronal entre el tálamo y la corteza. Además del ensamblaje de múltiples regiones del cerebro, también hay estudios[18]Al ensamblar organoides cerebrales con organoides no neuronales, como el tejido muscular, y observar la inervación de los nervios a otros tejidos, obtuvimos resultados similares a los del cuerpo humano real.

Un diagrama simple del desarrollo de la tecnología de organoides cerebrales, fuente: 10.1038/s41392-022-01024-9[19]

Diferencias con el cerebro real.

De hecho, los organoides cerebrales tienen sólo unos pocos milímetros de ancho y son grupos de células similares a las del cerebro. Al ser un minimodelo cultivado en el laboratorio, tiene ventajas que otros métodos de investigación del cerebro no tienen. Por ejemplo, cuando los electrodos se conectan a organoides cerebrales, pueden activar señales entre neuronas, imitando espontáneamente un cerebro real.

Entonces, ¿son los organoides cerebrales versiones en miniatura de cerebros reales? Este no es el caso, y los organoides cerebrales actuales no coinciden exactamente con los cerebros reales.

En primer lugar, el inconveniente más importante de los organoides cerebrales es que dejan de crecer después de unos pocos milímetros porque no hay vasos sanguíneos que proporcionen oxígeno y nutrientes. A diferencia de los tejidos biológicos naturales, el crecimiento de los organoides cerebrales depende de la solución nutritiva que penetra en la placa de cultivo. Después de crecer hasta cierto tamaño, una vez que los nutrientes son insuficientes, el crecimiento se detiene y las células comienzan a morir desde el centro. Tan pronto como crecen hasta convertirse en algo así, el cerebro real sufrió una muerte trágica mucho antes de que lo hiciera. Por lo tanto, varios equipos están tratando de encontrar formas de hacer crecer vasos sanguíneos en organoides cerebrales, cultivar organoides vascularizados y fusionarlos con organoides cerebrales, o abrir canales artificialmente en organoides cerebrales para permitir que se vierta más solución nutritiva en ellos para producir sinapsis más maduras.[20]。

En segundo lugar, a diferencia de los cerebros reales, los organoides cerebrales carecen de información sensorial del entorno circundante, que es una de las claves indispensables para el desarrollo de los circuitos cerebrales. Los organoides cerebrales no tienen ojos para ver, oídos para oír, nariz para identificar olores y boca para saborear. Aislados en una placa de Petri, los organoides cerebrales son incapaces de codificar de forma autónoma experiencias e información sin información sensorial.[21]

Un artículo publicado en la revista Nature en 2020 presenta una visión relativamente comedida[22], afirmando que los modelos organoides cerebrales ampliamente utilizados actualmente no pueden replicar las características básicas del desarrollo y la organización del cerebro real, y mucho menos simular los circuitos cerebrales complejos necesarios para las enfermedades cerebrales complejas y la cognición normal. Los investigadores descubrieron que una de las razones detrás de esto es la "crisis de identidad" de las células organoides: las células organoides del cerebro normalmente no pueden diferenciarse en subtipos de células únicos, y se puede encontrar una "mezcolanza" de varios genes en tipos de células completamente diferentes, lo que permite el desarrollo. La programación se desorganiza. Otra razón es que el método de cultivo de laboratorio hace que las células estén "estresadas": todos los modelos de organoides cerebrales expresan niveles anormalmente altos de genes de respuesta al estrés celular, lo que provoca un comportamiento celular anormal y una producción anormal de proteínas, lo que en última instancia provoca que las células organoides fallen en el desarrollo normal.[23, 24]。

El proceso de desarrollo del cerebro real es como una sinfonía: varios instrumentos tocan al mismo tiempo y cooperan entre sí bajo la coordinación del director para realizar un movimiento complejo hermoso y armonioso. Para que los organoides cerebrales alcancen tal nivel de complejidad, los científicos de organoides acaban de dar el primer paso.

¿Los organoides cerebrales darán lugar a la conciencia?

Aunque los organoides cerebrales todavía están lejos de los cerebros reales, esto no impide que los científicos piensen en una pregunta: ¿Los "cerebros en placas de Petri" eventualmente producirán conciencia?

Según el panorama de investigación actual, la mayoría de los científicos de organoides cerebrales creen que los organoides cerebrales no desarrollarán ni pueden desarrollar formas de conciencia.

Lancaster, que fue el primero en desarrollar organoides cerebrales, cree que los organoides cerebrales actuales son todavía demasiado primitivos para producir conciencia y carecen de la anatomía necesaria para crear patrones de electroencefalograma complejos. Aunque los organoides cerebrales "pueden tener neuronas que se comunican entre sí en ausencia de entradas y salidas, esto no implica necesariamente nada parecido al estado de la mente humana".[25]En opinión de Lancaster y de la mayoría de los investigadores, es más probable que "revivir" cerebros de cerdos muertos produzca conciencia que los organoides cerebrales.

En junio de este año, Kenneth Kosik, neurocientífico de la Universidad de California, Santa Bárbara, publicó un artículo en Patterns（Patrones）Se publicó un artículo de opinión en la revista.[26], propuso que la investigación de organoides cerebrales podría eventualmente crear conciencia en el laboratorio, pero esta posibilidad no existe según la tecnología actual o incluso la tecnología en el futuro cercano.

En primer lugar, como se mencionó anteriormente, aunque los considerables defectos de los organoides cerebrales sugieren que aún no cumplen con ninguna definición operativa de conciencia, todavía quedan muchos obstáculos que los científicos deben superar para superar estos defectos. Todavía es demasiado pronto para decir si los organoides conducirán a la conciencia.

En segundo lugar, los filósofos y científicos llevan miles de años explorando la cuestión de "qué es la conciencia". Existen varias teorías y todavía falta una definición universalmente reconocida. La ciencia moderna clasifica la conciencia en la categoría de cuestiones científicas y la explica desde la perspectiva de los mecanismos neuronales. Se puede dividir en cuatro tipos de teorías: teorías de orden superior.(CALIENTE), teoría del espacio de trabajo neuronal global(TGN), teoría de la información integrada(IIT)y teorías de reentrada y precondicionamiento. Estas teorías no sólo exploran la cuestión de la conciencia en torno al cerebro, sino que también enfatizan la importancia de la interacción entre el cuerpo del sujeto y el entorno, afectando diversas capacidades necesarias para la conciencia: representación, sentidos, percepción, etc. Una de las características más obvias de los organoides cerebrales es que están completamente separados del cuerpo y no tienen antecedentes de experiencia física, ya sea en movimiento o percepción. Si bien los experimentos han demostrado que la actividad de activación neuronal en los organoides cerebrales es similar a la forma en que el cerebro codifica patrones relacionados con la experiencia, persiste un problema: un marco que pueda codificar la experiencia pero que no tenga un historial de experiencia.(organoides cerebrales)¿Puede surgir la conciencia? ¿Existiría la conciencia sin contenido?

En 2022, Kosik eraNautiloArtículos largos publicados en revistas.[27]Se propuso que la razón importante por la que los organoides cerebrales no tienen conciencia es que no poseen la propiedad central: la capacidad de abstraer abstracciones. La conciencia requiere un proceso de abstracción basado en correlaciones entre nuestras impresiones del mundo sensorial y la retroalimentación motora. Cuando vemos una manzana roja sobre la mesa, se desencadena el siguiente proceso: la luz reflejada por el objeto activa los fotorreceptores en la retina y envía una señal al cerebro; la señal contiene rica información sobre el color, el tamaño y el entorno del objeto; objeto. . Después de muchos años de experiencia en el mundo, se han generado los patrones de descarga correspondientes a las palabras "roja" y "manzana", y finalmente nos "damos cuenta" de que hay una manzana roja sobre la mesa. La actividad de activación neuronal de los organoides cerebrales no está relacionada con nada en la realidad.

Por supuesto, también hay científicos que tienen opiniones positivas, afirmó Anil Seth, neurocientífico cognitivo de la Universidad de Sussex en el Reino Unido, en un podcast de "Nature".[28]Zhong dijo que no descarta la posibilidad de que los organoides cerebrales produzcan conciencia. A medida que la complejidad de los organoides cerebrales y su similitud con el cerebro humano continúan aumentando, es completamente posible que posean conciencia incluso si su estructura no es completamente equivalente. a la experiencia del cerebro humano.

Aunque la mayoría de los científicos tienen una opinión negativa, algunos experimentos interesantes sugieren que los elementos básicos de la conciencia pueden haber surgido gradualmente.

En el laboratorio de la neurocientífica Alysson Muotri de la Universidad de California en San Diego, cientos de placas de Petri contienen organoides cerebrales del tamaño de semillas de sésamo flotando en ellas. Utilizó varios métodos inusuales para manipular organoides cerebrales y uno de sus experimentos atrajo una gran atención. En 2019, el equipo de Moutri publicó un artículo en "Cell Stem Cells".[29]Informa sobre la creación de organoides cerebrales que producen ondas coordinadas de actividad, similares a las que se observan en los cerebros de los bebés prematuros. Esta actividad eléctrica coordinada en todo el cerebro es una de las características de la conciencia, por lo que el equipo cree que los organoides cerebrales esencialmente imitan las primeras etapas del desarrollo del cerebro humano. Sin embargo, también existen dudas sobre este resultado, principalmente porque las ondas cerebrales similares a las de los bebés prematuros no significan que los organoides cerebrales puedan equipararse con el cerebro del bebé. Además, las ondas cerebrales de los bebés son diferentes a las de los adultos y a menudo muestran fluctuaciones muy confusas e irregulares.

Una bandeja de organoides cerebrales en el laboratorio de Muotri. Crédito: David Poller/ZUMA Wire, vía Alamy Live News.

Ese mismo año, Hideya Sakaguchi de la Universidad de Kyoto (Hideya Sakaguchi)El equipo informa en la revista Stem Cell Reports.[30], visualizó con éxito la actividad de la red y las conexiones entre neuronas individuales en esferoides corticales. El equipo detectó cambios dinámicos en la actividad de los iones de calcio y descubrió una actividad integrada entre células que podían organizarse en grupos y formar redes con otros grupos cercanos. Las manifestaciones de actividad neuronal sincronizada pueden ser la base de una variedad de funciones cerebrales relacionadas, incluida la memoria. Otro punto destacado de los hallazgos es que las neuronas que crecen fuera del cuerpo se activan espontáneamente, que es una de las formas en que las neuronas crecen y establecen nuevas conexiones en el cerebro humano.

Cuestiones éticas inevitables

La comunidad académica tiene opiniones diferentes sobre el tema de la conciencia, pero los científicos también se dan cuenta de que es mucho más fácil crear un sistema consciente que definirlo. Como resultado, la investigación sobre organoides cerebrales está poniendo de relieve un punto ciego: los científicos no tienen una forma acordada de definir y medir la conciencia.

Incluso el propio Muotri admite que no sabe qué definición utilizar para determinar si un organoide ha alcanzado un estado consciente. Por lo tanto, si los organoides cerebrales pueden producir conciencia se ha convertido en la preferencia teórica personal de los investigadores científicos, lo que afectará los métodos y propósitos de investigación personales.

Entonces, planifique con anticipación. Anil Set propuso que, en ausencia de un método claro para evaluar el estado consciente de los organoides, se debe determinar de forma preventiva un marco ético. Karen Rommelfanger, directora del Programa de Neuroética de la Universidad Emory, en Estados Unidos, coincide y afirma que las diferencias entre la investigación sobre organoides cerebrales y otros organoides corporales involucran no sólo aspectos biológicos, sino también aspectos éticos. Andrea Lavazza, de la Universidad de Pavía en Italia, cree que en el futuro los organoides podrán demostrar la capacidad de experimentar sensaciones básicas como el dolor, demostrando así percepción e incluso formas básicas de conciencia. Esto requiere que consideremos si a los organoides cerebrales se les debe otorgar un estatus ético y qué restricciones se deben introducir para regular la investigación.[31]。

Referencias

[1] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/jez.1400090305

[2] https://www.360zhyx.com/home-research-index-rid-74706.shtml

[3] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2184.1987.tb01309.x

[4] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/9780470513637.ch4

[5] https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1934590908001148

[6] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jor.1100090504

[7] https://www.science.org/doi/10.1126/science.284.5411.143

[8] https://www.science.org/doi/10.1126/science.282.5391.1145

[9] https://www.science.org/doi/10.1126/science.1151526

[10] https://zh.wikipedia.org/wiki/%E8%AF%B1%E5%AF%BC%E6%80%A7%E5%A4%9A%E8%83%BD%E5%B9% B2%E7%BB%86%E8%83%9E

[11] https://www.liebertpub.com/doi/10.1089/ten.2006.12.1627

[12] https://www.nature.com/articles/nature07935

[13] https://www.science.org/content/article/sciences-top-10-breakthroughs-2013

[14] https://m.thepaper.cn/baijiahao_20603927

[15] https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(08)00455-4?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1934590908004554 %3Fshowall%3Dtrue

[16] https://www.nature.com/articles/nature12517

[17] https://www.cell.com/cms/10.1016/j.stem.2018.12.015/attachment/3c78ab81-5238-4756-ace6-4b73fa2292d6/mmc1.pdf

[18] https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)31534-8?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867420315348%3Fshowall%3Dtrue

[19] https://www.nature.com/articles/s41392-022-01024-9#citeas

[20] http://www.news.cn/health/2023-02/03/c_1211724659.htm

[21] https://www.livescience.com/health/neuroscience/we-can-t-answer-these-questions-neuroscientist-kenneth-kosik-on-whether-lab-grown-brains-will-achieve-conciencia

[22] https://www.nature.com/articles/s41586-020-1962-0

[23] https://www.ucsf.edu/news/2020/01/416526/not-brains-dish-cerebral-organoids-flunk-comparison-developing-nervous-system

[24] https://theconversation.com/brain-organoids-help-neuroscientists-understand-brain-development-but-arent-perfect-matches-for-real-brains-130178#:~:text=Organoid%20cells% 20también%20no,no%20refleja%20en%20los%20organoides.

[25] https://www.kepuchina.cn/more/202011/t20201117_2842435.shtml

[26] https://www.cell.com/patterns/fulltext/S2666-3899(24)00136-3#%20

[27] https://nautil.us/what-the-tiny-cluster-of-brain-cells-in-my-lab-are-telling-me-246650/

[28] https://www.nature.com/articles/d41586-020-03033-6#MO0

[29] https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(19)30337-6

[30] https://www.cell.com/stem-cell-reports/fulltext/S2213-6711(19)30197-3

[31] https://link.springer.com/article/10.1007/s40592-020-00116-y

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