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Les scientifiques cultivent des « mini-cerveaux » (également appelés organoïdes cérébraux) dans des boîtes de Pétri, dans l’espoir d’utiliser ces groupes de cellules nerveuses cérébrales pour simuler certaines fonctions cérébrales et approfondir et modifier notre compréhension du développement neurologique et des maladies du cerveau.

Ils travaillent dur pour les rendre plus semblables aux cerveaux humains et ont fait des progrès particulièrement rapides ces dernières années. Ils ont également découvert des phénomènes surprenants, tels que des neurones cultivés in vitro qui se déclenchent spontanément. neurones dans le cerveau humain. Une façon d’établir de nouvelles connexions : des ondes cérébrales actives similaires à celles observées dans le cerveau des nourrissons prématurés ont été observées dans les organoïdes cérébraux, et cette activité électrique coordonnée à l’échelle du cerveau est l’une des caractéristiques des cerveaux conscients.

Par conséquent, une question devient urgente : ces organoïdes cérébraux mèneront-ils éventuellement à la conscience ? Les scientifiques cherchent des réponses.

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Dans les années 1980, la philosophe américaine Hilary Putnam a proposé la célèbre expérience de pensée du « cerveau dans une cuve ». Moins d’un demi-siècle plus tard, les biologistes ont réussi à cultiver de véritables « mini-cerveaux dans une cuve » – des organoïdes cérébraux – dans des plats de laboratoire.（organoïdes cérébraux）。

Bien qu’il s’agisse d’un amas de cellules nerveuses cérébrales de seulement quelques millimètres de large, il peut déjà simuler certaines fonctions cérébrales. Et nous sommes rapidement arrivés à une question importante : de tels organoïdes cérébraux pourraient-ils produire de la conscience ?

La recherche sur les organoïdes cérébraux progresse rapidement

organoïdes（organoïde）également appelés microorganes（mini-orgue）Comme son nom l’indique, il s’agit d’un modèle miniature semblable à un organe réel. Il s’auto-organise grâce à la culture tridimensionnelle de cellules souches pluripotentes ou de cellules adultes in vitro. Il est très similaire à la structure des organes humains et peut en reproduire certaines. fonctions de l'organe imité.

L'origine des organoïdes remonte à 1907, lorsque HV Wilson, professeur de zoologie à l'Université de Caroline du Nord, a publié un article[1], révélant que les cellules spongieuses séparées mécaniquement peuvent se réassembler et s'auto-organiser en de nouvelles éponges qui ont également des fonctions vitales normales.

Dans les années 1950, d’autres scientifiques avaient mené les mêmes expériences en utilisant d’autres cellules animales, démontrant que les cellules de vertébrés avaient la capacité de s’auto-organiser. Cela a établi une caractéristique importante indispensable à la future technologie de culture d’organoïdes : la capacité d’auto-organisation, tout comme celle-ci. Les cellules sont enroulées. Tant qu’un environnement de culture approprié est fourni, les cellules rempliront leurs fonctions et s’auto-organiseront pour former des organoïdes.[2]。

La technologie des cellules souches est une autre clé du développement florissant des organoïdes. Dans les années 1980, l’équipe de l’ancien scientifique soviétique AJ Friedenstein a mené une série d’expériences de pointe et a découvert un type de cellule souche d’ostéoblaste dans la moelle osseuse.[3]ou cellules souches stromales de la moelle osseuse[4], peut générer une variété de tissus osseux grâce à des expériences in vivo[5]. Dans les années 1990, Arnold Caplan, professeur de biologie à la Case Western Reserve University aux États-Unis, l'a rebaptisée cellules souches mésenchymateuses.(Cellules souches mésenchymateuses, MSC)[6], et finalement ce titre a été généralement accepté par la communauté universitaire. MSC est confirmé[7]Il s'agit d'une cellule souche pluripotente dotée d'une capacité d'auto-renouvellement et de différenciation multidirectionnelle. Elle peut être transformée en différents types de cellules et présente une large valeur d'application clinique.

Toujours dans les années 1980, le professeur James Thomson, biologiste du développement à l'Université du Wisconsin-Madison, s'est également longtemps consacré à ce domaine, explorant le potentiel des cellules souches chez les primates. Jusqu'en 1998, il a utilisé des embryons humains donnés pour construire la première lignée de cellules souches embryonnaires humaines au monde.[8]. En 2007, il a collaboré avec l’équipe de Shinya Yamanaka à l’Université de Kyoto au Japon et a réussi à transformer des cellules adultes humaines en cellules souches pluripotentes.（iPSC）[9]. Les cellules iPSC ont le potentiel de proliférer indéfiniment in vitro. Elles peuvent non seulement exprimer des marqueurs de cellules souches dans les cellules souches embryonnaires, mais ont également le potentiel de se différencier en cellules ou tissus des trois couches germinales.[10]。

À ce stade, tout est prêt. Le développement rapide dans les domaines des propriétés auto-organisatrices et des cellules souches a insufflé une nouvelle vitalité à la recherche sur les organoïdes. La première décennie du 21e siècle a marqué le début d’une floraison de résultats : les organoïdes du foie.[11], organoïdes intestinaux[12]Les organoïdes de la rétine, de la prostate, des poumons, des reins, du sein, du cerveau, etc. ont été cultivés avec succès les uns après les autres. Les organoïdes sont devenus un sujet de recherche brûlant avec leur développement rapide. En 2013, les organoïdes ont été cités par Science（Science）Le journal a nommé les dix meilleures technologies de l'année[13]. Dix ans plus tard, dans sa prévision du « Top Ten Global Breakthrough Technologies » en 2023, le MIT Technology Review a prédit qu'à mesure que les chercheurs explorent comment concevoir des tissus complexes à partir de zéro, cultiver des organes personnalisés dans des usines et concevoir la fabrication d'organes, la technologie va mûrir. dans les 10 à 15 prochaines années.

Parmi les nombreux organoïdes, les organoïdes cérébraux constituent un chapitre particulièrement coloré. Pendant des centaines d’années, percer les mystères du développement du cerveau humain et des maladies neurologiques a constitué un défi majeur dans les domaines de la science du cerveau et de la médecine. La communauté universitaire a déployé divers efforts, non seulement pour établir divers modèles cellulaires et animaux in vitro et in vivo. , mais en essayant également d'utiliser des méthodes bidimensionnelles pour cultiver les neurones du cerveau humain afin d'analyser les mécanismes des maladies associées. Cependant, pour les modèles animaux, en raison des différences entre les espèces, les modèles de cerveau d'animaux de laboratoire ne peuvent pas simuler pleinement la complexité du cerveau humain, et les résultats expérimentaux peuvent ne pas être pleinement applicables au cerveau humain. La structure spatiale, la complexité des types cellulaires, les interactions et le microenvironnement des neurones bidimensionnels cultivés dans une boîte de culture sont également loin de ceux du cerveau humain tridimensionnel.[14]。

Les organoïdes cérébraux compensent simplement les défauts ci-dessus. En 2008, le biologiste japonais des cellules souches Yoshiki Sasai(Yoshiki Sasai)Découverte en équipe[15], les neurosphères dérivées de l'organisation spontanée des cellules souches peuvent produire des structures de type cortical, notamment des cellules progénitrices corticales et des neurones fonctionnels. Il s'agit du premier modèle organoïde cérébral primaire. En 2013, Jürgen Knoblich de l'Institut de biotechnologie moléculaire de l'Académie autrichienne des sciences et Madeline Lancaster, biologiste du développement à l'Université de Cambridge au Royaume-Uni, ont rapporté dans Nature（Nature）Articles publiés[16], ont rapporté les premiers organoïdes cérébraux tridimensionnels dérivés de cellules souches pluripotentes humaines. L'équipe a utilisé le matrigel biogel pour simuler les tissus entourant le cerveau et a utilisé un bioréacteur rotatif pour faciliter l'absorption des nutriments et la diffusion de l'oxygène dans une telle culture en suspension tridimensionnelle continue. En ajoutant des facteurs de croissance qui favorisent le développement neuronal, une culture organoïde cérébrale encore améliorée a finalement été obtenue, qui contient de multiples structures de zones cérébrales indépendantes et interdépendantes similaires au cerveau antérieur, au plexus choroïde, à l'hippocampe et au lobe préfrontal.

Par la suite, les scientifiques du monde entier ont continué à explorer divers organoïdes cérébraux spécifiques à une région cérébrale. Ils ont combiné différentes petites molécules et facteurs de croissance et ont réussi à obtenir des organoïdes cérébraux, notamment le mésencéphale, le thalamus, le cervelet, le striatum, etc. D'autres scientifiques tentent d'assembler deux, voire plusieurs organoïdes de régions cérébrales pour former des « quasi-assemblages ».（assembloïdes）, pour simuler davantage le développement du cerveau humain, la migration des neurones et d'autres processus dans des conditions réelles. Par exemple, un article de 2019 publié dans Cell Stem Cells（Cellule souche）Articles dans des revues[17]Fusionnez les organoïdes thalamiques avec les organoïdes corticaux pour simuler le processus de projection bidirectionnelle neuronale entre le thalamus et le cortex. En plus de l'assemblage de plusieurs régions cérébrales, il existe également des études[18]En assemblant des organoïdes cérébraux avec des organoïdes non neuronaux tels que le tissu musculaire, et en observant l'innervation des nerfs vers d'autres tissus, nous avons obtenu des résultats similaires à ceux du corps humain réel.

Un schéma simple du développement de la technologie des organoïdes cérébraux, source : 10.1038/s41392-022-01024-9[19]

Différences avec le vrai cerveau

En fait, les organoïdes cérébraux ne mesurent que quelques millimètres de diamètre et sont des amas de cellules similaires à celles du cerveau. En tant que mini-modèle développé en laboratoire, il présente des avantages que les autres méthodes de recherche sur le cerveau n'ont pas. Par exemple, lorsque des électrodes sont connectées à des organoïdes cérébraux, elles peuvent déclencher une signalisation entre les neurones, imitant spontanément un vrai cerveau.

Alors, les organoïdes cérébraux sont-ils des versions miniatures de vrais cerveaux ? Ce n’est pas le cas et les organoïdes cérébraux actuels ne correspondent pas exactement aux vrais cerveaux.

Premièrement, l’inconvénient le plus important des organoïdes cérébraux est qu’ils arrêtent de croître après quelques millimètres car il n’y a pas de vaisseaux sanguins pour fournir de l’oxygène et des nutriments. Contrairement aux tissus biologiques naturels, la croissance des organoïdes cérébraux dépend de la solution nutritive qui pénètre dans la boîte de culture. Après avoir atteint une certaine taille, une fois que les nutriments sont insuffisants, la croissance s'arrête et les cellules commencent à mourir du centre. Dès qu'ils atteignent quelque chose comme ça, le vrai cerveau est mort d'une mort tragique bien avant cela. Par conséquent, diverses équipes tentent de trouver des moyens de développer des vaisseaux sanguins dans les organoïdes cérébraux, de cultiver des organoïdes vascularisés et de les fusionner avec des organoïdes cérébraux, ou d'ouvrir artificiellement des canaux dans les organoïdes cérébraux pour permettre d'y verser davantage de solution nutritive.[20]。

Deuxièmement, contrairement aux vrais cerveaux, les organoïdes cérébraux manquent d’apports sensoriels provenant de l’environnement, ce qui constitue l’une des clés indispensables au développement des circuits cérébraux. Les organoïdes cérébraux n'ont pas d'yeux pour voir, pas d'oreilles pour entendre, pas de nez pour identifier les odeurs et pas de bouche pour goûter. Isolés dans une boîte de Pétri, les organoïdes cérébraux sont incapables de coder de manière autonome l’expérience et les informations sans apport sensoriel.[21]

Un article publié dans la revue Nature en 2020 avance un point de vue relativement restreint[22], affirmant que les modèles organoïdes cérébraux actuellement largement utilisés sont incapables de reproduire les caractéristiques de base du développement et de l'organisation du cerveau réel, et encore moins de simuler les circuits cérébraux complexes requis pour les maladies cérébrales complexes et la cognition normale. Les chercheurs ont découvert que l'une des raisons derrière cela est la « crise d'identité » des cellules organoïdes : les cellules organoïdes du cerveau ne peuvent normalement pas se différencier en sous-types cellulaires uniques, et un « méli-mélo » de différents gènes peut être trouvé dans des types de cellules complètement différents, permettant ainsi le développement. la programmation est bouleversée. Une autre raison est que la méthode de culture en laboratoire provoque un « stress » des cellules : tous les modèles d’organoïdes cérébraux expriment des niveaux anormalement élevés de gènes de réponse au stress cellulaire, provoquant un comportement cellulaire anormal et une production de protéines anormales, entraînant finalement l’échec du développement normal des cellules organoïdes.[23, 24]。

Le processus de développement du véritable cerveau est comme une symphonie. Différents instruments jouent en même temps et coopèrent les uns avec les autres sous la coordination du chef d'orchestre pour exécuter un mouvement complexe magnifique et harmonieux. Pour que les organoïdes cérébraux atteignent un tel niveau de complexité, les scientifiques organoïdes viennent de faire le premier pas.

Les organoïdes cérébraux donneront-ils naissance à la conscience ?

Même si les organoïdes cérébraux sont encore loin des vrais cerveaux, cela n’empêche pas les scientifiques de réfléchir à une question : les « cerveaux dans des boîtes de Pétri » finiront-ils par produire de la conscience ?

Sur la base du paysage actuel de la recherche, la plupart des scientifiques organoïdes cérébraux pensent que les organoïdes cérébraux ne développeront pas et ne pourront pas développer de formes de conscience.

Lancaster, qui a été le premier à développer des organoïdes cérébraux, estime que les organoïdes cérébraux actuels sont encore trop primitifs pour produire la conscience. Ils n'ont pas l'anatomie nécessaire pour créer des modèles complexes d'électroencéphalogramme. Bien que les organoïdes cérébraux « puissent avoir des neurones communiquant entre eux en l’absence d’entrée et de sortie, cela n’implique pas nécessairement quoi que ce soit qui ressemble à l’état de l’esprit humain ».[25]Selon Lancaster et la plupart des chercheurs, « faire revivre » des cerveaux de porcs morts est plus susceptible de produire une conscience que des organoïdes cérébraux.

En juin de cette année, Kenneth Kosik, neuroscientifique à l'Université de Californie à Santa Barbara, a publié un article dans Patterns.（Motifs）Un article d'opinion a été publié dans la revue[26], a proposé que la recherche sur les organoïdes cérébraux puisse éventuellement créer une conscience en laboratoire, mais cette possibilité n'existe pas sur la base de la technologie actuelle ni même de la technologie dans un avenir proche.

Premièrement, comme mentionné ci-dessus, même si les défauts considérables des organoïdes cérébraux suggèrent qu’ils ne répondent pas encore à une définition opérationnelle de la conscience, les scientifiques doivent encore surmonter de nombreux obstacles pour surmonter ces défauts. Il est encore trop tôt pour dire si les organoïdes mèneront à la conscience.

Deuxièmement, les philosophes et les scientifiques étudient la question « qu'est-ce que la conscience » depuis des milliers d'années. Il existe diverses théories, et il manque encore une définition universellement reconnue. La science moderne classe la conscience dans la catégorie des questions scientifiques et l'explique du point de vue des mécanismes neuronaux. Elle peut être divisée en quatre types de théories : les théories d'ordre supérieur.(CHAUD), théorie globale de l'espace de travail neuronal(GTNO), théorie de l'information intégrée(IIT)et les théories de la réentrée et du préconditionnement. Ces théories explorent non seulement la question de la conscience autour du cerveau, mais soulignent également l'importance de l'interaction entre le corps du sujet et l'environnement, affectant diverses capacités nécessaires à la conscience : représentation, sens, perception, etc. L’une des caractéristiques les plus évidentes des organoïdes cérébraux est qu’ils sont complètement séparés du corps et n’ont aucune expérience physique, que ce soit en termes de mouvement ou de perception. Bien que des expériences aient montré que l'activité de déclenchement neuronal dans les organoïdes cérébraux est similaire à la manière dont le cerveau code les modèles liés à l'expérience, un problème demeure : un cadre qui peut coder l'expérience mais n'a aucun historique d'expérience.(organoïdes cérébraux)La conscience peut-elle surgir ? La conscience existerait-elle sans contenu ?

En 2022, Kosik étaitNautileLongs articles publiés dans des magazines[27]Il a été proposé que la raison importante pour laquelle les organoïdes cérébraux n'ont pas de conscience est qu'ils ne possèdent pas la propriété fondamentale, la capacité d'abstraire les abstractions. La conscience nécessite un processus d'abstraction basé sur des corrélations entre nos impressions du monde sensoriel et le feedback moteur. Lorsque nous voyons une pomme rouge sur la table, le processus suivant se déclenche : la lumière réfléchie par l'objet active les photorécepteurs de la rétine et envoie un signal au cerveau qui contient de riches informations sur la couleur, la taille et l'environnement de l'objet ; objet. . Après de nombreuses années d'expérience dans le monde, les schémas de décharge correspondant aux mots « rouge » et « pomme » ont été générés, et finalement nous « réalisons » qu'il y a une pomme rouge sur la table. L’activité de déclenchement neuronal des organoïdes cérébraux n’est liée à rien dans la réalité.

Bien sûr, il y a aussi des scientifiques qui ont des opinions positives, a déclaré Anil Seth, neuroscientifique cognitif à l'Université du Sussex au Royaume-Uni, dans un podcast "Nature".[28]Zhong a déclaré qu'il n'exclut pas la possibilité que les organoïdes cérébraux produisent de la conscience. À mesure que la complexité des organoïdes cérébraux et leur similitude avec le cerveau humain continuent d'augmenter, il est tout à fait possible qu'ils possèdent une conscience même si leur structure n'est pas complètement équivalente. à l'expérience du cerveau humain.

Bien que la plupart des scientifiques aient un avis négatif, certaines expériences intéressantes suggèrent que les éléments fondamentaux de la conscience pourraient avoir émergé progressivement.

Dans le laboratoire de la neuroscientifique Alysson Muotri de l'Université de Californie à San Diego, des centaines de boîtes de Pétri contiennent des organoïdes cérébraux de la taille de graines de sésame qui y flottent. Il a utilisé diverses méthodes inhabituelles pour manipuler les organoïdes cérébraux, et l’une de ses expériences a attiré une large attention. En 2019, l'équipe de Moutri a publié un article dans « Cell Stem Cells »[29]Rapports créant des organoïdes cérébraux qui produisent des vagues d'activité coordonnées, similaires à celles observées dans le cerveau des bébés prématurés. Cette activité électrique coordonnée à l’échelle du cerveau est l’une des caractéristiques de la conscience. L’équipe estime donc que les organoïdes cérébraux imitent essentiellement les premiers stades du développement du cerveau humain. Cependant, ce résultat suscite également des doutes, principalement parce que les ondes cérébrales similaires à celles des bébés prématurés ne signifient pas que les organoïdes cérébraux peuvent être assimilés au cerveau du bébé. De plus, les ondes cérébrales des bébés sont différentes de celles des adultes et présentent souvent des fluctuations très désordonnées et irrégulières.

Un plateau d'organoïdes cérébraux dans le laboratoire de Muotri Crédit : David Poller/ZUMA Wire, via Alamy Live News.

La même année, Hideya Sakaguchi de l'Université de Kyoto (Hideya Sakaguchi)L'équipe rapporte dans la revue Stem Cell Reports[30], a visualisé avec succès l'activité du réseau et les connexions entre les neurones individuels dans les sphéroïdes corticaux. L’équipe a détecté des changements dynamiques dans l’activité des ions calcium et a découvert une activité intégrée entre les cellules capables de s’organiser en groupes et de former des réseaux avec d’autres groupes voisins. Les manifestations d’une activité neuronale synchronisée peuvent être à l’origine de diverses fonctions cérébrales connexes, notamment la mémoire. Un autre point fort de ces découvertes est que les neurones développés à l’extérieur du corps se déclenchent spontanément, ce qui est l’un des moyens par lesquels les neurones se développent et établissent de nouvelles connexions dans le cerveau humain.

Des enjeux éthiques inévitables

La communauté universitaire a des opinions différentes sur la question de la conscience, mais les scientifiques se rendent également compte qu’il est beaucoup plus facile de créer un système conscient que de le définir. En conséquence, la recherche sur les organoïdes cérébraux met en évidence un point aveugle : les scientifiques ne disposent d’aucun moyen convenu pour définir et mesurer la conscience.

Même Muotri lui-même admet qu'il ne sait pas quelle définition utiliser pour déterminer si un organoïde a atteint un état conscient. Par conséquent, la question de savoir si les organoïdes cérébraux peuvent produire de la conscience est devenue la préférence théorique personnelle des chercheurs scientifiques, ce qui affectera les méthodes et les objectifs de recherche personnels.

Alors planifiez à l’avance. Anil Set a proposé qu'en l'absence de toute méthode claire pour évaluer l'état de conscience des organoïdes, un cadre éthique doit être déterminé de manière préventive. Karen Rommelfanger, directrice du programme de neuroéthique à l'Université Emory aux États-Unis, est du même avis, affirmant que les différences entre la recherche sur les organoïdes cérébraux et d'autres organoïdes corporels impliquent non seulement des aspects biologiques, mais également des aspects éthiques. Andrea Lavazza, de l'Université de Pavie en Italie, estime qu'à l'avenir, les organoïdes pourraient démontrer la capacité d'éprouver des sensations fondamentales telles que la douleur, démontrant ainsi la perception et même les formes fondamentales de conscience. Cela nous oblige à nous demander si les organoïdes cérébraux devraient bénéficier d'un statut éthique et quelles restrictions devraient être introduites pour réglementer la recherche.[31]。

Références

[1] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/jez.1400090305

[2] https://www.360zhyx.com/home-research-index-rid-74706.shtml

[3] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2184.1987.tb01309.x

[4] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/9780470513637.ch4

[5] https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1934590908001148

[6] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jor.1100090504

[7] https://www.science.org/doi/10.1126/science.284.5411.143

[8] https://www.science.org/doi/10.1126/science.282.5391.1145

[9] https://www.science.org/doi/10.1126/science.1151526

[10] https://zh.wikipedia.org/wiki/%E8%AF%B1%E5%AF%BC%E6%80%A7%E5%A4%9A%E8%83%BD%E5%B9% B2%E7%BB%86%E8%83%9E

[11] https://www.liebertpub.com/doi/10.1089/ten.2006.12.1627

[12] https://www.nature.com/articles/nature07935

[13] https://www.science.org/content/article/sciences-top-10-breakthroughs-2013

[14] https://m.thepaper.cn/baijiahao_20603927

[15] https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(08)00455-4?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1934590908004554 %3Fshowall%3Dtrue

[16] https://www.nature.com/articles/nature12517

[17] https://www.cell.com/cms/10.1016/j.stem.2018.12.015/attachment/3c78ab81-5238-4756-ace6-4b73fa2292d6/mmc1.pdf

[18] https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)31534-8?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867420315348%3Fshowall%3Dtrue

[19] https://www.nature.com/articles/s41392-022-01024-9#citeas

[20] http://www.news.cn/health/2023-02/03/c_1211724659.htm

[21] https://www.livescience.com/health/neuroscience/we-can-t-answer-these-questions-neuroscientist-kenneth-kosik-on-whether-lab-grown-brains-will-achieve-sensitiveness

[22] https://www.nature.com/articles/s41586-020-1962-0

[23] https://www.ucsf.edu/news/2020/01/416526/not-brains-dish-cerebral-organoids-flunk-comparison-developing-nervous-system

[24] https://theconversation.com/brain-organoids-help-neuroscientists-understand-brain-development-but-arent-perfect-matches-for-real-brains-130178#:~:text=Organoid%20cells% 20aussi%20ne le font pas,%20ne reflètent%20dans%20les%20organoïdes.

[25] https://www.kepuchina.cn/more/202011/t20201117_2842435.shtml

[26] https://www.cell.com/patterns/fulltext/S2666-3899(24)00136-3#%20

[27] https://nautil.us/what-the-tiny-cluster-of-brain-cells-in-my-lab-are-telling-me-246650/

[28] https://www.nature.com/articles/d41586-020-03033-6#MO0

[29] https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(19)30337-6

[30] https://www.cell.com/stem-cell-reports/fulltext/S2213-6711(19)30197-3

[31] https://link.springer.com/article/10.1007/s40592-020-00116-y

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