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科学者たちは、「ミニ脳」（脳オルガノイドとしても知られる）をペトリ皿で育てており、これらの脳神経細胞のクラスターを使用して一部の脳機能をシミュレートし、脳の神経発達と病気についての理解を深め、変えることを望んでいます。

彼らは人間の脳に近づけるために懸命に研究しており、近年特に急速な進歩を遂げており、例えば、体外で成長したニューロンが自発的に発火するなど、いくつかの驚くべき現象も発見されている。人間の脳のニューロンは、新しい接続を確立する方法の 1 つであり、未熟児の脳で見られるのと同様の活動的な脳波が脳オルガノイドで観察されており、この調整された脳全体の電気活動は、意識のある脳の特徴の 1 つです。

したがって、これらの脳オルガノイドは最終的に意識につながるのでしょうか?という疑問が緊急に生じます。科学者たちは答えを探しています。

作者: シャオエ

1980年代、アメリカの哲学者ヒラリー・パットナムは​​、有名な「バットの中の脳」という思考実験を提案しました。それから半世紀も経たないうちに、生物学者たちは実験用シャーレの中で現実の「バットの中の小さな脳」、つまり大脳オルガノイドを培養することに成功した。（脳オルガノイド）。

これは幅がわずか数ミリメートルの脳神経細胞の集合体ですが、すでにいくつかの脳機能をシミュレートできます。そして、私たちはすぐに重要な疑問に直面しました：そのような脳オルガノイドは意識を生み出すことができるのでしょうか？

脳オルガノイドの研究は急速に進んでいる

オルガノイド（オルガノイド）微生物とも呼ばれる（ミニオルガン）名前が示すように、多能性幹細胞または成体細胞を試験管内で三次元培養することにより自己組織化された、実際の臓器に似たミニチュアモデルであり、人間の臓器の構造に非常に類似しており、一部を再現することができます。模倣された器官の機能。

オルガノイドの起源は、ノースカロライナ大学の動物学教授 HV ウィルソンが論文を発表した 1907 年に遡ります。[1]これにより、機械的に分離された海綿細胞が再集合して、通常の生命機能も持つ新しい海綿に自己組織化できることが明らかになりました。

1950年代までに、他の科学者が他の動物細胞を使って同じ実験を行い、脊椎動物の細胞が自己組織化する能力を持っていることを示し、これは将来のオルガノイド培養技術に不可欠な重要な特徴である自己組織化能力を確立しました。細胞は巻き取られ、適切な培養環境が提供される限り、細胞はその役割を果たし、自己組織化してオルガノイドを形成します。[2]。

幹細胞技術は、オルガノイド開発の繁栄のもう 1 つの鍵です。 1980年代、旧ソ連の科学者A.J.フリーデンシュタインのチームは一連の最先端の実験を実施し、骨髄中にある種の骨芽細胞幹細胞を発見した。[3]または骨髄間質幹細胞[4]、生体内実験を通じてさまざまな骨組織を生成できます。[5]。 1990年代、米国のケースウェスタンリザーブ大学の生物学教授アーノルド・キャプランは、それを間葉系幹細胞と改名した。（間葉系幹細胞、MSC）[6]、そして最終的にこのタイトルは学術界に一般的に受け入れられました。 MSCが確認されました[7]自己複製能力と多方向への分化能力を備えた多能性幹細胞であり、さまざまな細胞型に形質転換することができ、幅広い臨床応用価値があります。

同じく1980年代、ウィスコンシン大学マディソン校の発生生物学者ジェームズ・トムソン教授も、長年この分野に専念し、霊長類の幹細胞の可能性を探求した。 1998 年まで、彼は提供されたヒト胚を使用して世界初のヒト胚性幹細胞株を構築しました。[8]。 2007年、彼は日本の京都大学の山中伸弥のチームと共同で、ヒト成人細胞を多能性幹細胞に誘導することに成功した。（iPS細胞）[9]。 iPSC 細胞は、in vitro で無限に増殖する可能性を秘めており、胚性幹細胞の幹細胞マーカーを発現できるだけでなく、3 つの胚葉の細胞または組織に分化する可能性もあります。[10]。

この時点で、すべての準備が整いました。自己組織化特性と幹細胞の分野における急速な発展により、21 世紀の最初の 10 年間に肝臓オルガノイドの研究が盛んに行われました。[11]、腸オルガノイド[12]、網膜、前立腺、肺、腎臓、乳房、脳オルガノイドなどの培養に次々と成功し、急速な発展を遂げて注目を集めているオルガノイド。 2013 年、オルガノイドは Science 誌に引用されました。（科学）ジャーナルが今年のトップ 10 テクノロジーに選出[13]。さらに 10 年後、MIT テクノロジー レビューは、2023 年の「世界的な画期的な技術トップ 10」の予測において、研究者が複雑な組織をゼロから設計し、工場でカスタマイズされた臓器を成長させ、臓器製造を設計する方法を探求するにつれて、テクノロジーは成熟すると予測しました。今後 10 ～ 15 年以内に。

多くのオルガノイドの中でも、脳オルガノイドは特に多彩な章です。何百年もの間、人間の脳の発達と神経疾患の謎を解明することは、脳科学と医学の分野における大きな課題であり、学術界はさまざまな in vitro および in vivo の細胞モデルや動物モデルを確立するだけでなく、さまざまな努力をしてきました。 、だけでなく、関連する病気のメカニズムを分析するために人間の脳のニューロンを培養するために II 次元手法を使用しようとしています。ただし、動物モデルの場合、種の違いにより、実験動物の脳モデルは人間の脳の複雑さを完全にシミュレートすることができず、実験結果が人間の脳に完全に適用できない可能性があります。培養皿内で成長させた二次元ニューロンの空間構造、細胞種の複雑さ、相互作用、微環境もまた、三次元の人間の脳とは大きく異なります。[14]。

大脳オルガノイドは上記の欠点を補うだけです。 2008年、日本の幹細胞生物学者、笹井芳樹氏が（笹井芳樹）チームの発見[15]、幹細胞の自発的組織化に由来するニューロスフィアは、皮質前駆細胞や機能ニューロンを含む皮質様構造を生成することができます。これは最初の主要な脳オルガノイドモデルです。 2013年、オーストリア科学アカデミー分子生物工学研究所のユルゲン・ノブリッヒ氏と英国ケンブリッジ大学の発生生物学者マデリーン・ランカスター氏は、『Nature』誌に次のように報告した。（自然）出版論文[16]らは、ヒト多能性幹細胞に由来する最初の三次元脳オルガノイドを報告した。研究チームは、脳周囲の組織をシミュレートするためにバイオゲルマトリゲルを使用し、そのような連続的な三次元浮遊培養における栄養吸収と酸素拡散を助けるために回転バイオリアクターを使用した。神経の発達を促進する成長因子を加えることにより、前脳、脈絡叢、海馬、前頭葉に似た複数の独立かつ相互依存する脳領域構造を含む、さらに改良された脳オルガノイド培養物が最終的に得られました。

その後、世界中の科学者がさまざまな脳領域固有の脳オルガノイドの探索を続け、さまざまな小分子と成長因子を組み合わせて、中脳、視床、小脳、線条体などの脳オルガノイドを取得することに成功しました。他の科学者は、2つまたは複数の脳領域オルガノイドを組み立てて「準アセンブリ」を形成しようとしている（アセンブロイド）、実際の条件下で人間の脳の発達、ニューロンの移動、その他のプロセスをさらにシミュレートします。たとえば、Cell Stem Cells に掲載された 2019 年の論文（細胞幹細胞）雑誌の記事[17]視床オルガノイドと皮質オルガノイドを融合して、視床と皮質の間のニューロンの双方向投射プロセスをシミュレートします。複数の脳領域の集合に加えて、次の研究もあります。[18]脳オルガノイドと筋肉組織などの非神経オルガノイドを組み合わせ、他の組織への神経支配を観察することで、実際の人体と同様の結果が得られました。

脳オルガノイド技術の開発の簡単な図、出典: 10.1038/s41392-022-01024-9[19]

本物の脳との違い

実際、脳オルガノイドは直径わずか数ミリメートルで、脳のものと同様の細胞の集合体です。実験室で育てられたミニモデルであるため、他の脳研究方法にはない利点があります。たとえば、電極が脳オルガノイドに接続されている場合、電極はニューロン間の信号伝達を引き起こし、自発的に本物の脳を模倣することができます。

では、脳オルガノイドは本物の脳のミニチュア版なのでしょうか？これは事実ではなく、現在の脳オルガノイドは実際の脳と完全には一致しません。

まず、脳オルガノイドの最も重大な欠点は、酸素と栄養を供給する血管がないため、数ミリメートルで成長が停止してしまうことです。天然の生体組織と異なり、脳オルガノイドの成長は培養皿に浸透する栄養液に依存しており、ある程度の大きさまで成長した後、栄養が不足すると成長が止まり、細胞は中心部から死滅していきます。彼らが成長してからずっと前に、本当の脳は悲劇的な死を遂げました。したがって、さまざまなチームは、脳オルガノイドで血管を成長させる方法、血管化オルガノイドを培養して脳オルガノイドと融合させる方法、または脳オルガノイドに人工的にチャネルを開いてより多くの栄養溶液を注入できるようにする方法を見つけようとしている。[20]。

第二に、本物の脳とは異なり、脳オルガノイドには周囲環境からの感覚入力がありません。これは脳回路の発達に不可欠な鍵の1つです。脳オルガノイドには、見るための目、聞くための耳、匂いを識別するための鼻、そして味わうための口がありません。シャーレ内に隔離された脳オルガノイドは、感覚入力がなければ経験や情報を自律的にエンコードすることができません。[21]

2020年にネイチャー誌に掲載された論文では、比較的控えめな見解が示されている[22]、現在広く使用されている脳オルガノイドモデルは、複雑な脳疾患や正常な認知に必要な複雑な脳回路をシミュレートすることはおろか、実際の脳の発達と組織の基本的特徴を再現することもできないと述べています。研究者らは、この背後にある理由の1つがオルガノイド細胞の「アイデンティティ・クライシス」であることを発見した。脳オルガノイド細胞は通常、固有の細胞サブタイプに分化することができず、さまざまな遺伝子の「ごった煮」がまったく異なる種類の細胞に見出され、発生を可能にする。プログラミングは混乱に陥ります。もう1つの理由は、実験室での培養方法が細胞に「ストレス」を与えることです。すべての脳オルガノイドモデルは異常に高レベルの細胞ストレス応答遺伝子を発現し、異常な細胞挙動と異常なタンパク質の産生を引き起こし、最終的にはオルガノイド細胞の正常な発達を阻害します。[23, 24]。

本当の脳の発達過程は交響曲のようなもので、さまざまな楽器が同時に演奏し、指揮者の調整のもとで互いに協力し合い、美しく調和のとれた複雑な動きを奏でます。脳オルガノイドがこのような複雑さのレベルに達するために、オルガノイド科学者はまだ最初の一歩を踏み出したばかりです。

脳オルガノイドは意識を生み出すのでしょうか?

脳オルガノイドはまだ実際の脳からはほど遠いものの、科学者たちが「シャーレの中のブレイノイド」は最終的に意識を生み出すのだろうか、という疑問を先取りして考えることを妨げるものではない。

現在の研究状況に基づいて、ほとんどの脳オルガノイド科学者は、脳オルガノイドは意識の形態を発達させないし、発達させることもできないと信じています。

脳オルガノイドを最初に成長させたランカスター氏は、現在の脳オルガノイドはまだ原始的すぎて、複雑な脳波パターンを作成するのに必要な解剖学的構造を欠いていると考えている。脳オルガノイドは「入出力がない場合でも相互に通信するニューロンを持っている可能性がありますが、これは必ずしも人間の精神状態に似ていることを意味するわけではありません。」[25]ランカスターとほとんどの研究者の見解では、死んだブタの脳を「蘇らせる」ことは、脳オルガノイドよりも意識を生み出す可能性が高い。

今年6月、カリフォルニア大学サンタバーバラ校の神経科学者ケネス・コシック氏は、Patterns誌に論文を発表した。（パターン）雑誌に意見記事が掲載されました[26]は、脳オルガノイドの研究により、最終的には実験室で意識が生み出される可能性があると提案したが、この可能性は現在の技術や近い将来の技術に基づいても存在しない。

まず、上で述べたように、脳オルガノイドには重大な欠陥があり、脳オルガノイドが意識の操作上の定義をまだ満たしていないことが示唆されていますが、これらの欠陥を克服するために科学者が克服すべき障害はまだ多くあります。オルガノイドが意識につながるかどうかを判断するのはまだ時期尚早です。

第二に、哲学者や科学者は「意識とは何か」という問題を何千年も研究してきました。さまざまな理論があり、普遍的に認められた定義はまだありません。現代科学は、意識を科学的問題のカテゴリーに分類し、神経メカニズムの観点から説明します。高次理論の 4 種類の理論に分類できます。（熱い）、グローバル ニューラル ワークスペース理論（GNWT）、統合情報理論（インド工科大学）そして再突入理論と前提条件理論。これらの理論は、脳の周りの意識の問題を探求するだけでなく、意識に必要なさまざまな能力（表現、感覚、知覚など）に影響を与える、被験者の身体と環境の間の相互作用の重要性も強調しています。脳オルガノイドの最も明らかな特徴の 1 つは、脳オルガノイドが身体から完全に分離されており、運動や知覚などの物理的な経験の歴史がないことです。実験では、脳オルガノイドにおける神経発火活動が、脳が経験に関連したパターンをコード化する方法と似ていることが示されているが、問題は残っている。それは、経験をコード化できるフレームワークには経験の履歴がないということである。(脳オルガノイド)意識は生まれるのでしょうか？内容がなければ意識は存在するのでしょうか？

2022 年に遡ると、コシックはノーチラス雑誌に掲載された長文記事[27]脳オルガノイドが意識を持たない重要な理由は、脳オルガノイドが核となる特性、つまり抽象化する能力を持っていないためであると提唱されています。意識には、感覚世界の印象と運動フィードバックとの相関関係に基づいた抽象化プロセスが必要です。テーブルの上に赤いリンゴを見ると、次のプロセスが引き起こされます。物体によって反射された光が網膜の光受容体を活性化し、その信号にはリンゴの色、大きさ、環境に関する豊富な情報が含まれています。物体。 。長年の世界経験により、「赤」と「リンゴ」という言葉に対応する放電パターンが生成され、最終的に私たちはテーブルの上に赤いリンゴがあることを「認識」します。脳オルガノイドの神経発火活動は現実には何の関係もありません。

もちろん、肯定的な意見を持つ科学者もいる、と英国サセックス大学の認知神経科学者アニル・セス氏はポッドキャスト「ネイチャー」で述べた。[28]鍾氏は、脳オルガノイドが意識を生成する可能性を排除するものではないと述べ、脳オルガノイドの複雑性と人間の脳との類似性は増大し続けており、構造が完全に同等でなくても、脳オルガノイドが意識を有する可能性は十分にあり得ると述べた。人間の脳の経験に。

ほとんどの科学者は否定的な見解を持っていますが、いくつかの興味深い実験は、意識の基本的な要素が徐々に出現した可能性を示唆しています。

カリフォルニア大学サンディエゴ校の神経科学者アリソン・ムオトリの研究室では、数百枚のペトリ皿の中にゴマ粒ほどの大きさの脳オルガノイドが浮遊している。彼はさまざまな珍しい方法を使って脳オルガノイドを操作し、彼の実験の 1 つが広く注目を集めました。 2019年、ムートリ氏のチームは「Cell Stem Cells」誌に論文を発表した。[29]未熟児の脳で見られるものと同様の、協調した活動の波を生み出す脳オルガノイドを作成したとの報告。このように脳全体で調整された電気活動は意識の特徴の1つであるため、研究チームは脳オルガノイドが基本的に人間の脳の発達の初期段階を模倣していると考えている。しかし、この結果には疑問もある。その主な理由は、未熟児の脳波と類似した脳波は、脳オルガノイドが乳児の脳と同一視できることを意味しないためである。さらに、赤ちゃんの脳波は大人の脳波とは異なり、非常に乱雑で不規則な変動を示すことがよくあります。

ムオトリの研究室にある脳オルガノイドのトレイ クレジット: David Poller/ZUMA Wire、Alamy Live News より

同年、京都大学の坂口英也 （坂口英也）研究チームは雑誌『Stem Cell Reports』で報告している[30]は、皮質回転楕円体のネットワーク活動と個々のニューロン間の接続を視覚化することに成功しました。研究チームは、カルシウムイオン活性の動的な変化を検出し、細胞自体をクラスターに組織化し、近くの他のクラスターとネットワークを形成できる細胞間の統合された活性を発見した。同期した神経活動の発現は、記憶を含むさまざまな関連する脳機能の根底にある可能性があります。この発見のもう 1 つのハイライトは、体外で成長したニューロンが自発的に発火することです。これは、ニューロンが成長して人間の脳内で新しい接続を形成する方法の 1 つです。

避けられない倫理的問題

意識の問題については、学術界にはさまざまな意見がありますが、科学者たちは、意識システムを定義するよりも作成する方がはるかに簡単であることも認識しています。その結果、脳オルガノイド研究の盲点が浮き彫りになっています。それは、科学者たちは意識を定義し測定するための合意された方法を持っていないということです。

ムオトリ自身も、オルガノイドが意識状態に達したかどうかを判断するためにどの定義を使用すればよいのかわからないと認めています。したがって、脳オルガノイドが意識を生成できるかどうかは、科学研究者の個人的な理論的好みとなり、個人の研究方法や目的に影響を与えることになります。

事前に計画を立てましょう。アニル・セットは、オルガノイドの意識状態を評価する明確な方法がない場合、倫理的枠組みを先制的に決定する必要があると提案した。米国エモリー大学神経倫理プログラム責任者のカレン・ロンメルファンガー氏もこれに同意し、脳オルガノイドと他の身体オルガノイドの研究の違いには生物学的側面だけでなく倫理的側面も含まれると述べた。イタリアのパヴィア大学のアンドレア・ラヴァッツァ氏は、将来、オルガノイドが痛みなどの基本的な感覚を経験する能力を実証し、それによって知覚やさらには基本的な意識形態を実証する可能性があると考えている。そのためには、脳オルガノイドに倫理的地位を与えるべきか、研究を規制するためにどのような制限を導入すべきかを検討する必要があります。[31]。

参考文献

[1] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/jez.1400090305

[2] https://www.360zhyx.com/home-research-index-rid-74706.shtml

[3] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2184.1987.tb01309.x

[4] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/9780470513637.ch4

[5] https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1934590908001148

[6] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jor.1100090504

[7] https://www.science.org/doi/10.1126/science.284.5411.143

[8] https://www.science.org/doi/10.1126/science.282.5391.1145

[9] https://www.science.org/doi/10.1126/science.11​​51526

[10] https://zh.wikipedia.org/wiki/%E8%AF%B1%E5%AF%BC%E6%80%A7%E5%A4%9A%E8%83%BD%E5%B9% B2%E7%BB%86%E8%83%9E

[11] https://www.liebertpub.com/doi/10.1089/ten.2006.12.1627

[12] https://www.nature.com/articles/nature07935

[13] https://www.science.org/content/article/sciences-top-10-breakthroughs-2013

[14] https://m.thepaper.cn/baijiahao_20603927

[15] https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(08)00455-4?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1934590908004554 %3Fshowall%3Dtrue

[16] https://www.nature.com/articles/nature12517

[17] https://www.cell.com/cms/10.1016/j.stem.2018.12.015/attachment/3c78ab81-5238-4756-ace6-4b73fa2292d6/mmc1.pdf

[18] https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)31534-8?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867420315348%3Fshowall%3Dtrue

[19] https://www.nature.com/articles/s41392-022-01024-9#citeas

[20] http://www.news.cn/health/2023-02/03/c_1211724659.htm

[21] https://www.livescience.com/health/neuroscience/we-can-t-answer-these-questions-neuroscientist-kenneth-kosik-on-whether-lab-grown-brains-will-achieve-ciousness

[22] https://www.nature.com/articles/s41586-020-1962-0

[23] https://www.ucsf.edu/news/2020/01/416526/not-brains-dish-cerebral-organoids-flunk-comparison-developing-nervous-system

[24] https://theconversation.com/brain-organoids-help-neuroscientists-under-brain-development-but-arent-perfect-matches-for-real-brains-130178#:~:text=Organoid%20cells% 20また%20しません、%20反映されません%20%20の%20オルガノイド。

[25] https://www.kepuchina.cn/more/202011/t20201117_2842435.shtml

[26] https://www.cell.com/patterns/fulltext/S2666-3899(24)00136-3#%20

[27] https://nautil.us/what-the-tiny-cluster-of-brain-cells-in-my-lab-are-elling-me-246650/

[28] https://www.nature.com/articles/d41586-020-03033-6#MO0

[29] https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(19)30337-6

[30] https://www.cell.com/stem-cell-reports/fulltext/S2213-6711(19)30197-3

[31] https://link.springer.com/article/10.1007/s40592-020-00116-y

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