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“Meu filho nunca usou azitromicina, por que ele é resistente a ela?” No início de agosto deste ano, no Centro de Serviços Comunitários de Saúde da Rua Lianqian, distrito de Siming, cidade de Xiamen, província de Fujian, o pai Li Hua expressou suas dúvidas ao doutor.

Em ambulatórios pediátricos, os pais de crianças costumam fazer essa pergunta aos médicos. Na verdade, não só as crianças, muitas pessoas estão preocupadas com este problema.

A resistência microbiana aos medicamentos, especialmente a resistência bacteriana aos medicamentos, foi listada pela Organização Mundial da Saúde como um dos problemas de saúde pública que ameaça seriamente a segurança humana.O aumento e a disseminação de bactérias multirresistentes tornaram os tratamentos padronizados menos eficazes.

“O ambiente é um reservatório de genes resistentes aos medicamentos e um meio importante para a propagação da resistência bacteriana aos medicamentos”, disse Zhu Yongguan, acadêmico da Academia Chinesa de Ciências e diretor do Instituto de Ambiente Urbano da Academia Chinesa de Ciências. em entrevista a repórteres,As actividades humanas, como o abuso de antibióticos, a criação intensiva e a descarga de esgotos domésticos, estão a exacerbar a propagação e disseminação de genes resistentes aos medicamentos no ambiente, expondo ainda mais a população à poluição resistente aos medicamentos.

Zhu Yongguan, acadêmico da Academia Chinesa de Ciências e diretor do Instituto de Ambiente Urbano da Academia Chinesa de Ciências, conduz pesquisas relevantes no laboratório. Fonte da imagem: Instituto de Meio Ambiente Urbano, Academia Chinesa de Ciências

Para resolver este problema urgente, cientistas e especialistas em saúde pública estão ativamente à procura de soluções, e uma "guerra sem pólvora" na comunidade microbiana já começou.

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Por que as drogas “falham”?

Os antibióticos, uma arma fundamental na luta contra as infecções bacterianas, salvaram centenas de milhões de vidas. No entanto, os médicos de todo o mundo enfrentam agora um problema cada vez mais sério:Medicamentos que antes eram “curativos” estão começando a perder eficácia contra certas bactérias.

“Por exemplo, o efeito terapêutico dos medicamentos macrolídeos de primeira linha usados ​​para tratar pneumonia por micoplasma, tosse convulsa e outras doenças está diminuindo ano após ano, após mais de dez anos de observação clínica, Zhang Hao, médico do Centro Médico Infantil de Xangai”. , descobriram que um número considerável de crianças foi tratado com azitromicina. Mais tarde, o efeito diminuiu, o curso da doença foi prolongado e as lesões nos pulmões continuaram a desenvolver-se.

A causa raiz desta série de problemas é a resistência aos antibióticos.A resistência aos antibióticos refere-se à capacidade dos microrganismos desenvolverem resistência a um ou mais medicamentos originalmente eficazes, ou seja, a sensibilidade dos microrganismos aos medicamentos é reduzida, resultando em doses normais de antibióticos incapazes de exercer o seu efeito bactericida, ou mesmo sendo completamente ineficazes. .

Diagrama esquemático da disseminação de genes de resistência a antibióticos no meio ambiente.

“Se os antibióticos forem comparados a lanças, os genes de resistência bacteriana são equivalentes a escudos, que podem defender contra ataques de antibióticos”, disse Shen Chunmei, vice-diretor técnico do Departamento de Gerenciamento de Infecções Hospitalares do Quinto Hospital Popular afiliado à Universidade Fudan.As bactérias têm forte adaptabilidade ao meio ambiente, e o desenvolvimento de resistência aos medicamentos é o resultado da seleção natural durante a sua evolução.O abuso de medicamentos antimicrobianos na sociedade humana está a acelerar o desenvolvimento da resistência bacteriana, resultando em cada vez menos antibióticos para escolha clínica. Isto não só aumenta os custos médicos, mas também aumenta os riscos para a saúde dos pacientes.

O último relatório da Rede de Monitorização da Resistência Bacteriana da China mostra que, no primeiro semestre de 2023, a taxa de detecção de estirpes resistentes aos medicamentos está a aumentar. Entre eles, a taxa de detecção de Acinetobacter baumannii, listada como um "patógeno chave" para resistência antimicrobiana pela Organização Mundial da Saúde, aumentou para 78,6% -79,5%, um novo recorde. Dados relevantes da Organização Mundial da Saúde mostram que, em 2019, as infecções por bactérias resistentes aos medicamentos causaram directamente 1,27 milhões de mortes e 5 milhões de mortes indirectas, espera-se que até 2050 ocorram aproximadamente 10 milhões de novas mortes directas todos os anos, o que é; em linha com o número global de mortes em 2020. Aproximadamente o mesmo número de pessoas sofre de cancro.

A Dra. Margaret Chan, ex-Diretora Geral da Organização Mundial da Saúde, certa vez destacou:À medida que as bactérias multirresistentes continuam a aumentar e a espalhar-se, as infecções comuns também podem tornar-se ameaças mortais."Isto não é alarmista. Quando os humanos enfrentam dificuldades para as quais não há cura, mesmo uma ferida trivial ou uma infecção respiratória podem ter consequências fatais", disse ela.

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O ambiente natural torna-se uma “estação de transferência” para comunicação

Nos últimos anos, como resolver o problema da resistência aos medicamentos tornou-se um dos principais desafios enfrentados pela área médica. A investigação relevante centra-se na base genética molecular da resistência aos medicamentos e nos mecanismos de transferência, etc., a fim de obter uma compreensão mais profunda de como os microrganismos ou células desenvolvem resistência e, em seguida, desenvolver novos medicamentos, combinações de medicamentos, terapias e tratamentos alternativos para lidar com o fracasso dos medicamentos existentes.

Vale a pena notar queA resistência pode ocorrer mesmo que um indivíduo nunca tenha usado antibióticos.“São as bactérias que são resistentes, não o corpo humano.” Zhang Hao explicou ainda que o principal órgão da resistência aos medicamentos é o próprio microrganismo. Isto significa que o desenvolvimento da resistência aos medicamentos não está apenas relacionado com os indivíduos, mas também intimamente relacionado com os grupos humanos e o ambiente.

A nível individual, o uso inadequado de antibióticos a longo prazo pode levar a mutações genéticas nas bactérias, levando à resistência aos medicamentos. As cepas resistentes se espalham através do contato dentro de uma população, colocando toda a população em risco de resistência.O que é mais facilmente esquecido é que os genes residuais de resistência aos medicamentos no ambiente acelerarão a geração e a propagação de estirpes resistentes aos medicamentos.

Em 2002, quando Zhu Yongguan estava rastreando a contaminação por arsênico no solo, ele descobriu acidentalmente que genes de resistência a medicamentos também existiam em fezes de animais no solo. Nas granjas de suínos e galinhas, para permitir que os animais cresçam rapidamente e evitar que contraiam doenças intestinais, cobre, zinco, arsênico, antibióticos, etc. são adicionados à ração. Esses metais pesados ​​​​e genes de resistência a antibióticos serão descarregados na alimentação. ambiente através de fezes de animais.

“Os genes de resistência são informações genéticas e podem ser copiados”.Zhu Yongguan está perfeitamente consciente de que, ao contrário da poluição química estudada no passado, a poluição biológica causada pela resistência bacteriana devido à adição de antibióticos pode ser um problema de poluição ambiental mais grave. Logo, Zhu Yongguan gradualmente ajustou seu foco de pesquisa do arsênico para genes de resistência a medicamentos. Naquela época, pesquisas relevantes neste campo ainda estavam em branco internacionalmente.

"Os genes de resistência no ambiente são iguais aos genes de resistência aos medicamentos na medicina. Eles são uma sequência de nucleotídeos que codifica características de resistência aos medicamentos. Mas esses genes resistentes aos medicamentos podem se espalhar entre 'humanos-animais-ambiente' e podem ser transferidos para entre agentes patogênicos bactérias, as bactérias patogênicas formarão fenótipos novos ou multirresistentes, afetando assim a eficácia dos antibióticos e a saúde humana", disse Su Jianqiang, membro da equipe de Zhu Yongguan e pesquisador do Instituto de Ambiente Urbano da Academia Chinesa de Ciências. .

Anteriormente,Muitas pesquisas foram conduzidas sobre genes de resistência a medicamentos na área médica e na indústria de criação de animais.A investigação realizada pela equipa de Zhu Yongguan centra-se principalmente nos genes resistentes aos medicamentos no ambiente. A sua complexidade reflecte-se na persistência, transmissão e proliferação de genes resistentes aos medicamentos no ambiente.

“No passado, concentrámo-nos principalmente na utilização de antibióticos na área médica e na indústria da criação de animais, ignorando o problema dos resíduos de antibióticos no ambiente.Na verdade, vestígios de antibióticos podem ser detectados nos rios, no solo e até na água potável, e o ambiente natural tornou-se uma “estação de trânsito” para a propagação de genes resistentes aos medicamentos. “Su Jianqiang disse que o meio ambiente desempenha um papel que não pode ser ignorado no processo de resistência bacteriana. Portanto, resolver o problema da resistência aos medicamentos não requer apenas tratamento clínico, mas também amplia a perspectiva do meio ambiente para lidar de forma abrangente com este problema.

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Rastreando a fonte de contaminação genética resistente a medicamentos

De onde vêm os genes resistentes aos medicamentos presentes no ambiente? Como eles se espalham e se espalham?Revelar os mecanismos de formação e disseminação de genes de resistência aos medicamentos no ambiente é crucial para controlar a propagação da resistência aos medicamentos.

Para responder sistematicamente a esta questão científica, devemos primeiro compreender o “antecedentes familiares” dos genes resistentes aos medicamentos no ambiente. Para este fim, a equipa de Zhu Yongguan lançou um inquérito por amostragem em grande escala na China. A equipe coletou 152 amostras de solo de terras cultivadas ou florestas em 26 províncias de todo o país. Eles também foram a 32 estações de tratamento de esgoto em 17 cidades de todo o país para realizar trabalhos de amostragem durante o período de pico da drenagem urbana; genes resistentes a medicamentos na água e no solo do meu país.

Os pesquisadores coletaram amostras ao ar livre. Fonte da imagem: Instituto de Meio Ambiente Urbano, Academia Chinesa de Ciências

Não é fácil “descobrir” com precisão genes resistentes a medicamentos em amostras de solo e esgoto. Zhu Yongguan apresentou,Em primeiro lugar, existem centenas ou mesmo milhares de genes resistentes a medicamentos no ambiente, e as comunidades microbianas no solo e na água são extremamente complexas. Os genes resistentes a medicamentos existem em vários microrganismos, o que torna o isolamento e a identificação extremamente difíceis. Em segundo lugar, os métodos de detecção tradicionais não conseguem identificar com precisão genes emergentes de resistência a antibióticos ou de baixa concentração, o que limita a profundidade e a amplitude da investigação sobre genes de resistência.Ao mesmo tempo, grandes quantidades de dados requerem ferramentas de bioinformática poderosas para serem processadas e interpretarem com precisão os tipos, a abundância e os padrões potenciais de propagação dos genes de resistência.

Como detectar rapidamente numerosos genes resistentes a medicamentos em um grande número de amostras ambientais tornou-se uma dificuldade técnica para a equipe realizar pesquisas. Para esse fim, a equipe construiu uma plataforma de detecção quantitativa de reação em cadeia da polimerase (PCR) de alto rendimento para genes de resistência a medicamentos. Esta plataforma pode detectar quantitativamente mais de 300 genes de resistência a medicamentos em uma operação, melhorando significativamente as capacidades de triagem e análise quantitativa de genes de resistência a medicamentos. Com a ajuda da tecnologia PCR, esta plataforma pode copiar fragmentos específicos de DNA em grandes quantidades, tornando a análise quantitativa mais rápida e conveniente, além de atender às necessidades da pesquisa científica.

“Descobrimos que 128 genes de resistência a antibióticos estavam presentes em mais de 80% das amostras”.Introdução de Zhu Yongguan.

O estabelecimento da plataforma de detecção permitiu à equipa de Zhu Yongguan fazer progressos rápidos na investigação: primeiro, encontraram uma correlação positiva óbvia entre as actividades humanas e os resíduos de antibióticos no ambiente;Em solos cultivados que são fortemente perturbados pelo homem, o número e a abundância de genes de resistência a antibióticos detectados são significativamente superiores aos dos solos florestais., ao mesmo tempo, o número de genes resistentes aos medicamentos detectados em áreas densamente povoadas nas regiões central e oriental é maior do que em áreas escassamente povoadas; em segundo lugar, está basicamente confirmado que as explorações de criação intensiva e os sistemas de tratamento de esgotos são os principais; fontes de genes resistentes a medicamentos no ambiente.

“Uma pílula que jogamos fora descuidadamente, ou microorganismos resistentes excretados depois que humanos ou animais tomam antibióticos, podem entrar no meio ambiente junto com os resíduos.”Zhu Yongguan explicou que através do sistema de circulação microbiana, os genes resistentes aos medicamentos se expandem de fontes pontuais para todo o ecossistema, expondo a população à poluição resistente aos medicamentos.

Nesta investigação da situação,Pela primeira vez, investigadores científicos obtiveram 20 genes resistentes a medicamentos normalmente encontrados no ambiente do meu país.Isto é crucial para compreender as rotas de transmissão e os riscos potenciais dos genes resistentes aos medicamentos.

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O método “Biochar” bloqueia a propagação da resistência aos medicamentos

Depois de encontrar a fonte de contaminação dos genes resistentes aos medicamentos, a equipa descobriu ainda que a reutilização da água recuperada e a compostagem levariam à propagação e ao enriquecimento de alguns genes resistentes aos medicamentos no solo. Ao mesmo tempo, descobriram queA aplicação a longo prazo de lamas e estrume animal aumentará a diversidade e abundância de genes de resistência do solo.

O lodo da estação de tratamento de esgoto precisa ser tratado adequadamente antes de ser aplicado ao solo. A compostagem é o principal método de tratamento.“Originalmente, pensávamos que a compostagem em alta temperatura poderia matar bactérias patogênicas no lodo e reduzir os genes resistentes aos medicamentos. No entanto, ao estudar as mudanças nos genes resistentes aos medicamentos durante o processo de compostagem do lodo, descobrimos que os genes resistentes aos medicamentos aumentaram nos estágios posteriores. de compostagem."Su Jianqiang disse: "Nós então exploramos as possíveis razões. Este resultado nos levou a prestar atenção ao problema dos genes resistentes aos medicamentos no composto orgânico."

Na verdade, os antibióticos e os genes de resistência aos antibióticos emitidos pelas atividades humanas partilham um mundo microbiano com os humanos, os animais e o ambiente, e são disseminados através de ciclos microbianos.

“A equipe de pesquisa coletou amostras de saladas de vegetais crus em vários restaurantes.Verificou-se que para cada 300 gramas de vegetais crus consumidos, as pessoas podem ingerir aproximadamente 109 cópias de genes de resistência a antibióticos.。"Zhu Yongguan disse aos repórteres que isso mostra que vegetais regados com fertilizantes orgânicos com genes de resistência também carregarão genes de resistência. Esses genes serão transmitidos ao corpo humano através da cadeia alimentar. Ele explicou ainda que a comunidade microbiana no meio ambiente é muito complexa , como 1 grama Existem cerca de 1 bilhão de microrganismos no solo, e a transferência horizontal de genes ocorre entre eles o tempo todo. Esse processo causa a transferência e disseminação de genes de resistência a antibióticos.

A fim de resolver o problema da propagação de genes resistentes a medicamentos causada pelo composto orgânico, a equipe desenvolveu um método de controle de poluição do solo "biochar" de maneira direcionada, que utiliza altas temperaturas de 600°C e acima para carbonizar esterco de porco ou estrume de galinha para remover os antibióticos nele contidos e a degradação do gene de resistência aos medicamentos.Este trabalho original pode reduzir a contaminação de genes resistentes a medicamentos no solo, transformando resíduos animais em biocarvão antes de entrarem no meio ambiente. Atualmente, o método de controle da poluição do solo “biochar” saiu do laboratório e entrou na linha de produção, tornando-se um produto vendido em todo o mundo.

Em junho deste ano, o projeto "Mecanismo de Formação e Difusão de Genes Resistentes no Meio Ambiente" liderado por Zhu Yongguan ganhou o segundo prêmio do Prêmio Nacional de Ciências Naturais.Esta honra afirma plenamente as conquistas da equipa no campo da investigação sobre a poluição ambiental causada por genes resistentes aos medicamentos.

Atualmente, além do método de controle da poluição do solo "biochar", o desenvolvimento de tecnologia de compostagem de alta temperatura, tecnologia avançada de oxidação de água, tecnologia eletroquímica, etc., também fornece meios eficazes para controlar e reduzir a poluição genética ambiental resistente a medicamentos. Além disso, a terapia fágica, como tecnologia natural de redução biológica, traz novas esperanças e perspectivas para a redução de genes de resistência no meio ambiente.

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Há um longo caminho a percorrer para reduzir a resistência microbiana aos medicamentos

Sendo um novo tipo de poluente microbiano, os genes resistentes aos medicamentos no ambiente têm atraído cada vez mais atenção da comunidade internacional. Em 2016, a Organização Mundial da Saúde e a Organização das Nações Unidas para a Alimentação e a Agricultura afirmaram claramente que deveria ser lançado um plano de acção global para se centrar na propagação e proliferação da resistência aos medicamentos no “homem-animais-ambiente”.

Em 2022, 13 departamentos, incluindo a Comissão Nacional de Saúde do meu país, o Ministério da Ecologia e Ambiente e o Ministério da Agricultura e Assuntos Rurais, emitiram conjuntamente o "Plano de Acção Nacional para Conter a Resistência Microbiana", enfatizando a importância da investigação sobre a resistência bacteriana no ambiente e exigindo que todos os departamentos governamentais reforcem a colaboração com a indústria, comecem em vários campos e combinem esforços para responder conjuntamente a este desafio.

Então,Como lidar com o risco de resistência microbiana?

"Controle na origem, controle durante o processo e reparo no final."Zhu Yongguan disse que para lidar com o risco de resistência microbiana, devemos lidar com isso a partir desses três níveis, ou seja, controlar rigorosamente o uso de antibióticos e o lançamento de esgoto na fonte, controlar a disseminação de genes resistentes a medicamentos no processo , e realizar reparo e gerenciamento no final.

"Depois que os resultados de nossa pesquisa foram divulgados, eles receberam ampla atenção no país e no exterior." Su Jianqiang disse que os artigos de pesquisa relevantes publicados pela equipe se tornaram artigos populares por vários anos consecutivos, e os resultados originais relevantes levaram à tomada de medidas. ao redor do mundo. Ao mesmo tempo, com base na plataforma de detecção quantitativa de PCR de alto rendimento construída pela equipe, a equipe chinesa estabeleceu ampla cooperação com colegas no Reino Unido, Alemanha, Estados Unidos, Austrália e outros países.

Actualmente, os cientistas realizaram algumas pesquisas básicas sobre genes resistentes aos medicamentos no ambiente e obtiveram certos dados, mas a investigação abrangente e sistemática sobre genes resistentes aos medicamentos no ambiente ainda é insuficiente.De onde vêm os genes resistentes aos medicamentos, para onde vão, quais são os riscos e que contramedidas específicas são tomadas, ainda precisam de ser respondidas sistematicamente pela investigação científica.

“Nosso país é um dos primeiros a emitir e implementar o Plano de Ação Nacional para Conter a Resistência Bacteriana. A contenção da resistência microbiana subiu ao nível da segurança nacional e das principais estratégias, e não está mais limitada a uma determinada indústria ou a um determinado profissional campo." O nacional Li Dachuan, vice-diretor do Departamento de Assuntos Médicos da Comissão Nacional de Saúde, disse certa vez que, como ainda existem grandes diferenças nas capacidades de serviço e nos níveis de gestão entre diferentes regiões e diferentes instituições médicas, a situação da resistência microbiana ainda é graves e complexos, e os medicamentos antimicrobianos precisam ser ainda mais fortalecidos. Aplicar racionalmente a gestão, melhorar a capacidade dos profissionais médicos e de saúde animal para prevenir e controlar a resistência microbiana e melhorar a compreensão de toda a sociedade sobre a resistência microbiana.

"A resistência aos antibióticos causada pela descarga de resíduos é a 'pegada' deixada pelos humanos no mundo microbiano. O que temos que fazer é tornar esse tipo de 'pegada' o menor possível", enfatizou Zhu Yongguan.A transição de genes resistentes a medicamentos para bactérias viáveis ​​e depois para bactérias patogênicas, a poluição composta e a interação entre o hospedeiro e o microbioma são novos desafios e tópicos que as pessoas enfrentam atualmente A "guerra" entre pesquisadores científicos e a resistência microbiana aos medicamentos. ainda está acontecendo.