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「私の子供はアジスロマイシンを使用したことがないのに、どうしてアジスロマイシンに耐性があるのでしょうか？」今年8月初旬、福建省厦門市思明区蓮前街の地域保健サービスセンターで、親の李華さんは医師に疑問を表明した。医者。

小児科外来では、子どもを持つ保護者から医師にこのような質問がよく聞かれます。実は子どもだけでなく、この問題で悩んでいる人も多いのです。

微生物の薬剤耐性、特に細菌の薬剤耐性は、人間の安全を深刻に脅かす公衆衛生上の問題の 1 つとして世界保健機関によってリストされています。多剤耐性菌の増加と蔓延により、標準化された治療の効果が低下しています。

中国科学院院士で中国科学院都市環境研究所所長の朱永冠氏は、「環境は薬剤耐性遺伝子の宝庫であり、細菌の薬剤耐性が広がる重要な媒体である」と述べた。記者とのインタビュー、抗生物質の乱用、集中的な繁殖、家庭下水の排出などの人間の活動は、環境中での薬剤耐性遺伝子の蔓延と拡散を悪化させ、人口を薬剤耐性汚染にさらにさらしています。

中国科学院院士で中国科学院都市環境研究所所長の朱永冠氏は、研究室で関連研究を行っている。画像出典：中国科学院都市環境研究所

この緊急の問題を解決するために、科学者や公衆衛生の専門家は積極的に解決策を模索しており、微生物界における「無煙戦争」が始まっています。

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なぜ薬は「失敗」するのでしょうか？

細菌感染症と戦うための重要な武器である抗生物質は、何億もの命を救ってきました。しかし、世界中の臨床医は現在、ますます深刻な問題に直面しています。かつて「治療」できた薬は、特定の細菌に対して効果を失い始めています。

「たとえば、マイコプラズマ肺炎や百日咳などの病気の治療に使用されるマクロライド系の第一選択薬の治療効果は、10年以上の臨床観察を経て年々低下している」と上海小児医療センターの医師、チャン・ハオ氏は述べた。その後、かなりの数の子供がアジスロマイシンで治療されたが、その効果は減少し、病気の経過は長期化し、肺の病変は進行し続けたことが判明した。

この一連の問題の根本原因は抗生物質耐性です。抗生物質耐性とは、もともと有効だった 1 つまたは複数の薬物に対する微生物の耐性を獲得する能力を指します。つまり、薬物に対する微生物の感受性が低下し、その結果、通常の用量の抗生物質がその殺菌効果を発揮できなくなったり、まったく効果がなくなったりすることさえあります。 。

環境における抗生物質耐性遺伝子の広がりの模式図。

「抗生物質を槍にたとえると、細菌の耐性遺伝子は抗生物質の攻撃から身を守る盾に相当します。」と復丹大学付属第五人民病院病院感染管理部の副主任技師、沈春梅氏は述べた。細菌は環境への適応力が強く、薬剤耐性の発現は進化の過程における自然選択の結果です。人間社会における抗菌薬の乱用により細菌耐性の発達が加速しており、その結果、臨床で選択される抗生物質はますます減少しています。これは医療費を増加させるだけでなく、患者の健康リスクも増加させます。

中国細菌耐性監視ネットワークの最新報告書によると、2023年上半期には薬剤耐性菌の検出率が上昇している。このうち、世界保健機関が抗菌薬耐性の「重要な病原体」に挙げるアシネトバクター・バウマニの検出率は78.6～79.5％に上昇し、過去最高を更新した。世界保健機関の関連データによると、2019 年には薬剤耐性菌による感染により 127 万人が直接死亡し、500 万人が間接的に死亡しました。2050 年までに毎年約 1,000 万人が新たに直接死亡すると予想されています。これは、2020 年の世界の死亡者数と一致しています。ほぼ同じ数ががんに苦しんでいます。

世界保健機関の元事務局長マーガレット・チャン博士はかつて次のように指摘しました。多剤耐性菌が増加し、蔓延し続けるにつれ、一般的な感染症も致命的な脅威となる可能性があります。「これは憂慮すべきことではありません。人間が治療法のない困難に遭遇すると、たとえ軽傷や呼吸器感染症であっても致命的な結果を招く可能性があります」と彼女は言う。

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自然環境がコミュニケーションの「中継地」になる

近年、薬剤耐性の問題をいかに解決するかが医療現場が直面する大きな課題の一つとなっている。関連する研究は、微生物や細胞がどのように耐性を獲得するかをより深く理解し、その後、薬物耐性や転移メカニズムなどの分子遺伝学的基礎に焦点を当て、その後、薬物耐性に対処するための新薬、薬剤の組み合わせ、治療法および代替治療法を開発します。既存の薬の失敗。

注目に値するのは、たとえ抗生物質を使用したことがない人であっても、耐性が発生する可能性があります。「耐性があるのは細菌であり、人体ではありません。」 張昊氏はさらに、薬剤耐性の主体は微生物そのものである、言い換えれば、人体は新たな薬剤耐性菌の宿主に過ぎないと説明した。これは、薬剤耐性の発現は個人だけでなく、人間の集団や環境とも密接に関係していることを意味します。

個人レベルでは、抗生物質の長期にわたる不適切な使用は細菌の遺伝子変異を引き起こし、薬剤耐性を引き起こす可能性があります。耐性株は集団内での接触を通じて広がり、集団全体が耐性の危険にさらされます。さらに見落とされやすいのは、環境中に薬剤耐性遺伝子が残っていると、薬剤耐性株の生成と蔓延が加速されることです。

2002年、朱永冠氏が土壌のヒ素汚染を追跡していたとき、土壌中の動物の糞便にも薬剤耐性遺伝子が存在することを偶然発見した。養豚場や養鶏場では、動物の成長を早め、腸疾患を防ぐために、銅、亜鉛、ヒ素、抗生物質などが飼料に添加され、これらの重金属や抗生物質耐性遺伝子が体内に排出されます。動物の糞便を介した環境。

「耐性遺伝子は遺伝情報であり、コピーすることができます。」朱永冠氏は、これまで研究されてきた化学汚染とは異なり、抗生物質の添加による細菌の耐性によって引き起こされる生物学的汚染は、より深刻な環境汚染問題である可能性があることを痛感している。すぐに、朱永関は研究の焦点をヒ素から薬剤耐性遺伝子に徐々に変更しました。当時、この分野の関連研究は国際的にはまだ空白でした。

「環境中の耐性遺伝子は、医学における薬剤耐性遺伝子と同じです。それらは薬剤耐性形質をコードするヌクレオチド配列です。しかし、これらの薬剤耐性遺伝子は、「人間-動物-環境」の間で広がり、病原性遺伝子の間で伝達される可能性があります。朱永観氏のチームのメンバーであり、中国アカデミー都市環境研究所の研究員である蘇建強氏は、「病原性細菌が新たな表現型や多剤耐性の表現型を形成する原因となり、抗生物質の有効性や人間の健康に影響を与える」と述べた。科学の。

以前、医療分野や家畜育種業界では、薬剤耐性遺伝子について多くの研究が行われています。Zhu Yongguan氏のチームが実施した研究は主に環境中の薬剤耐性遺伝子に焦点を当てており、その複雑さは環境中の薬剤耐性遺伝子の存続、伝達、増殖に反映されている。

“これまで、私たちは主に医療分野や畜産業における抗生物質の使用に焦点を当てており、環境中の抗生物質残留の問題を無視していました。実際、河川や土壌、さらには飲料水からも微量の抗生物質が検出されており、自然環境は薬剤耐性遺伝子の拡散の「中継地」となっている。 「蘇建強氏は、細菌耐性の過程において環境は無視できない役割を果たしていると述べた。したがって、薬剤耐性の問題の解決は臨床治療から始まるだけでなく、環境にも視野を広げてこの問題に総合的に対処する必要がある」 。

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薬剤耐性遺伝子の汚染源を追跡する

環境中に存在する薬剤耐性遺伝子はどこから来たのでしょうか?それらはどのように拡散し、拡散するのでしょうか？環境における薬剤耐性遺伝子の形成と蔓延のメカニズムを明らかにすることは、薬剤耐性の蔓延を制御するために重要です。

この科学的疑問に体系的に答えるためには、まず環境における薬剤耐性遺伝子の「家族的背景」を理解する必要があります。この目的を達成するために、Zhu Yongguan 氏のチームは中国で大規模なサンプリング調査を開始しました。チームは全国26の州の耕地または森林から152の土壌サンプルを収集し、また全国17の都市にある32の下水処理場を訪れ、都市排水のピーク時にサンプリング作業を実施し、土壌汚染の分布を調べた。私の国の水と土壌の分布における薬剤耐性遺伝子。

研究者らは屋外でサンプルを採取した。画像出典：中国科学院都市環境研究所

土壌や下水のサンプルから薬剤耐性遺伝子を正確に「発見」するのは簡単ではありません。朱永観氏はこう紹介した。まず、環境中には数百、場合によっては数千の薬剤耐性遺伝子が存在し、土壌や水中の微生物群集は非常に複雑で、さまざまな微生物に耐性遺伝子が存在するため、分離・同定は非常に困難です。第二に、従来の検出方法では、低濃度の抗生物質耐性遺伝子や新たに出現した抗生物質耐性遺伝子を正確に特定することができず、耐性遺伝子研究の深さと幅が制限されます。同時に、耐性遺伝子の種類、量、潜在的な広がりパターンを正確に解釈するには、大量のデータを処理する強力なバイオインフォマティクス ツールが必要です。

多数の環境サンプルから多数の薬剤耐性遺伝子を迅速に検出する方法は、研究チームにとって研究を実施する上で技術的な困難となっている。この目的を達成するために、チームは薬剤耐性遺伝子のハイスループット定量的ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) 検出プラットフォームを構築しました。このプラットフォームは、300以上の薬剤耐性遺伝子を一度の操作で定量的に検出することができ、薬剤耐性遺伝子のスクリーニングおよび定量解析能力を大幅に向上させます。 PCR 技術の助けを借りて、このプラットフォームは特定の DNA 断片を大量にコピーできるため、定量分析がより迅速かつ便利になり、科学研究のニーズに応えます。

「サンプルの 80% 以上に 128 個の抗生物質耐性遺伝子が存在することがわかりました。」朱永観による紹介。

検出プラットフォームの確立により、Zhu Yongguan 氏のチームは調査を急速に進めることができました。まず、人間の活動と環境中の抗生物質残留物との間に明らかな正の相関関係があることを発見しました。人間によって激しく撹乱された耕作土壌では、森林土壌よりも検出される抗生物質耐性遺伝子の数と存在量が大幅に多くなります。同時に、中部および東部地域の人口密集地域で検出された薬剤耐性遺伝子の数は、人口密度の低い地域よりも高い。第二に、集約的な繁殖農場と下水処理システムが主であることが基本的に固定されている。環境中の薬剤耐性遺伝子の源。

「私たちが不用意に捨てた錠剤や、人間や動物が抗生物質を服用した後に排出される耐性微生物は、廃棄物とともに環境中に侵入する可能性があります。」Zhu Yongguan氏は、微生物の循環システムを通じて薬剤耐性遺伝子が点源から生態系全体に拡大し、住民を薬剤耐性汚染にさらしていると説明した。

今回の状況調査では、科学研究者らは初めて、我が国の環境で一般的に見られる20個の薬剤耐性遺伝子を入手した。これは、薬剤耐性遺伝子の感染経路と潜在的なリスクを理解するために非常に重要です。

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「バイオ炭」アプローチで薬剤耐性の蔓延を阻止

薬剤耐性遺伝子の汚染源を発見した後、チームはさらに、再生水の再利用と堆肥化が土壌中の一部の薬剤耐性遺伝子の拡散と濃縮につながることを発見しました。同時に、彼らは次のことを発見しました。汚泥や動物の糞尿を長期間施用すると、土壌耐性遺伝子の多様性と量が増加します。

下水処理場からの汚泥は、土壌に適用する前に適切に処理する必要があります。堆肥化が主な処理方法です。「当初、高温堆肥化により汚泥中の病原菌が死滅し、薬剤耐性遺伝子が減少すると考えられていました。しかし、汚泥堆肥化の過程での薬剤耐性遺伝子の変化を調べたところ、後半になるほど薬剤耐性遺伝子が増加することが分かりました。堆肥化のこと。」Su Jianqiang 氏は、「私たちは考えられる原因を調査しました。この結果により、有機堆肥中の薬剤耐性遺伝子の問題に注目するようになりました。」と述べました。

実際、人間の活動によって放出される抗生物質および抗生物質耐性遺伝子は、人間、動物、環境と微生物世界を共有し、微生物サイクルを通じて広がります。

「研究チームは複数のレストランから生野菜サラダのサンプルを収集しました。生野菜を300グラム摂取するごとに、人は約109コピーの抗生物質耐性遺伝子を摂取する可能性があることが判明した。。「朱永冠氏は記者団に対し、これは耐性遺伝子を持つ有機肥料で水を与えられた野菜も耐性遺伝子を保有していることを示していると語った。これらの遺伝子は食物連鎖を通じて人体に受け継がれることになる。環境中の微生物群集は非常に複雑であるとさらに説明した」土壌中には約10億個の微生物が存在し、微生物間では常に遺伝子の水平伝達が起こり、抗生物質耐性遺伝子の伝達と拡散が引き起こされます。

有機堆肥による薬剤耐性遺伝子の蔓延という問題を解決するため、研究チームは、豚糞や豚糞などを600℃以上の高温で炭化させ、目的を絞った土壌汚染防止法「バイオ炭」を開発した。鶏糞に含まれる抗生物質を除去し、薬剤耐性遺伝子を破壊します。この独自の研究により、動物の排泄物が環境に流出する前にバイオ炭に変換され、土壌中の薬剤耐性遺伝子の汚染を減らすことができます。現在、土壌汚染防止法「バイオ炭」は実験室から生産ラインに導入され、世界中で販売される製品となっています。

今年6月、Zhu Yongguan氏が率いるプロジェクト「環境における耐性遺伝子の形成と拡散メカニズム」が国家自然科学賞の2等賞を受賞した。この栄誉は、薬剤耐性遺伝子によって引き起こされる環境汚染の研究分野におけるチームの業績を完全に裏付けるものです。

現在、土壌汚染防止法「バイオ炭」に加え、高温堆肥化技術、高度な水酸化技術、電気化学技術等の開発により、環境薬剤耐性遺伝子汚染を抑制・軽減する有効な手段が提供されている。さらに、ファージ療法は、自然の生物学的還元技術として、環境中の耐性遺伝子を減らすという新たな希望と展望をもたらします。

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微生物の薬剤耐性を抑制するまでの道のりは長い

環境中の薬剤耐性遺伝子は、新しいタイプの微生物汚染物質として国際社会からの注目が高まっています。 2016年、世界保健機関と国連食糧農業機関は、「人間-動物-環境」における薬剤耐性の蔓延と増殖に焦点を当てた世界的な行動計画を立ち上げる必要があると明確に述べました。

2022年、我が国の国家衛生健康委員会、生態環境省、農業農村省を含む13部門が共同で「微生物耐性を封じ込めるための国家行動計画」を発表し、環境中の細菌耐性と研究の重要性を強調した。この課題には、すべての政府部門が業界との連携を強化し、複数の分野から着手し、連携してこの課題に対応することが求められています。

それで、微生物耐性のリスクにどう対処するか?

「根源で制御し、プロセス中に制御し、最後に修復する。」朱永冠氏は、微生物耐性のリスクに対処するには、抗生物質の使用と下水の発生源での厳格な管理、その過程での薬剤耐性遺伝子の拡散の抑制という3つのレベルから対処する必要があると述べた。 、最後に修理と管理を行います。

「私たちの研究結果が発表された後、国内外で広く注目を集めました。」と蘇建強氏は、研究チームが発表した関連研究論文は数年連続で人気論文となり、関連する独自の結果が対策の講じを促したと述べた。世界中で。同時に、中国チームは、チームが構築したハイスループット定量的PCR検出プラットフォームに基づいて、英国、ドイツ、米国、オーストラリア、その他の国の同僚と広範な協力関係を確立しました。

現在、科学者は環境中の薬剤耐性遺伝子に関する基礎研究を実施し、一定のデータを取得していますが、環境中の薬剤耐性遺伝子に関する包括的かつ系統的な研究はまだ不十分です。薬剤耐性遺伝子はどこから来て、どこへ行くのか、どのようなリスクがあり、どのような具体的な対策が取られるのかについては、科学的研究によって系統的に解明される必要があります。

「我が国は、細菌耐性を抑制するための国家行動計画を発行し、実施した最初の国の一つです。微生物耐性の抑制は国家安全保障や主要戦略のレベルにまで高まり、もはや特定の業界や特定の専門家に限定されるものではありません」国家衛生健康委員会医務局副部長の李大川氏はかつて、地域や医療機関によってサービス能力や管理レベルに依然として大きな差があるため、微生物耐性の状況は依然変わらないと述べた。重篤かつ複雑な抗菌薬の管理を合理的に強化し、微生物耐性を予防および制御する医療および動物衛生専門家の能力を向上させ、微生物耐性に対する社会全体の理解を高める必要がある。

「廃棄物の排出によって引き起こされる抗生物質耐性は、人間が微生物の世界に残した『足跡』です。私たちがしなければならないのは、この種の『足跡』をできるだけ小さくすることです。」と朱永冠氏は強調した。薬剤耐性遺伝子の生菌への移行、さらには病原菌への移行、複合汚染、宿主とマイクロバイオームの相互作用は、現在人々が直面している新たな課題であり、科学研究者と微生物の薬剤耐性との間の「戦争」である。はまだ続いています。