νέα

한어Русский языкEnglishFrançaisIndonesianSanskrit日本語DeutschPortuguêsΕλληνικάespañolItalianoSuomalainenLatina

Το άρθρο ανατυπώνεται στο Xinzhiyuan

Η βιοδραστικότητα των μικρών μορίων παίζει καθοριστικό ρόλο στην ανάπτυξη φαρμάκων.

Η βιολογική δραστηριότητα αντανακλά τον βαθμό στον οποίο ένα μικρό μόριο αλληλεπιδρά με έναν συγκεκριμένο στόχο (όπως μια πρωτεΐνη, έναν υποδοχέα ή ένα ένζυμο) σε ένα βιολογικό σύστημα και προκαλεί μια μετρήσιμη βιολογική απόκριση , και πρόβλεψη αποτελεσματικότητας φαρμάκων και Βασικοί δείκτες ασφάλειας.

Η ακριβής πρόβλεψη και αξιολόγηση της βιολογικής δραστηριότητας μπορεί όχι μόνο να μειώσει σημαντικά τον χρόνο ελέγχου φαρμάκων και να μειώσει το κόστος έρευνας και ανάπτυξης, αλλά και να βοηθήσει τους ερευνητές να κατανοήσουν τον μηχανισμό δράσης των φαρμάκων, επιταχύνοντας έτσι τη διαδικασία ανάπτυξης νέων φαρμάκων και φέρνοντας πιο αποτελεσματικές και ασφαλέστερες θεραπευτικές επιλογές ασθενείς.

Στον τομέα της πρόβλεψης βιολογικής δραστηριότητας, οι υπάρχουσες μέθοδοι υπολογισμού που βασίζονται στη φυσική, όπως η διαταραχή ελεύθερης ενέργειας (FEP) μπορούν να δώσουν ακριβείς προβλέψεις, αλλά αντιμετωπίζουν το πρόβλημα του υψηλού υπολογιστικού κόστους.

Τα τελευταία χρόνια, οι μέθοδοι βαθιάς μάθησης έχουν δείξει μεγάλες δυνατότητες, αλλά αντιμετωπίζουν το πρόβλημα των περιορισμένων πειραματικών δεδομένων και της ασυμβατότητας διαφορετικών πειραματικά μετρούμενων βιολογικών δραστηριοτήτων.

Στο παρελθόν, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν προηγμένες τεχνικές μηχανικής μάθησης, όπως η μάθηση μεταφοράς, η μάθηση πολλαπλών εργασιών και η μετα-μάθηση, αλλά εκπαιδεύτηκαν μόνο σε συγκεκριμένους τύπους (όπως Ki, Kd, ​​IC50) και δεδομένα βιολογικής δραστηριότητας σε μοριακή συγκέντρωση μονάδες, καθιστώντας δύσκολη τη γενίκευση του μοντέλου στο έργο της πρόβλεψης της βιολογικής δραστηριότητας με τύπους που δεν είχαν ξαναδεί (π.χ. EC50) ή μονάδες (π.χ. «%»).

Για να λύσει αυτή την πρόκληση, η ομάδα του καθηγητή Zhang Ming από τη Σχολή Επιστήμης Υπολογιστών στο Πανεπιστήμιο του Πεκίνου, μαζί με τον Επίκουρο Καθηγητή Wang Sheng από το Πανεπιστήμιο της Ουάσιγκτον, τον μεταδιδακτορικό συνεργάτη Xiao Zhiping και τον καθηγητή Xu Yinghui από το Πανεπιστήμιο Fudan, πρότειναν μια μέθοδο που εκπαιδεύτηκε στο 1.6. εκατομμύρια πειραματικά μετρημένα δεδομένα βιολογικής δραστηριότητας στη βάση δεδομένων ChEMBL Το βασικό μοντέλο βιολογικής δραστηριότητας — ActFound.

Επί του παρόντος, αυτή η εργασία έχει δημοσιευθεί στο κορυφαίο περιοδικό τεχνητής νοημοσύνης στον κόσμο Nature Machine Intelligence (NMI για συντομία, ο τελευταίος παράγοντας αντίκτυπου είναι 18,8).

Σύνδεσμος χαρτιού https://www.nature.com/articles/s42256-024-00876-w

Κοινή χρήση συνδέσμου: https://rdcu.be/dQUav

Τα δεδομένα εκπαίδευσης, ο κώδικας και τα μοντέλα του ActFound είναι ανοιχτού κώδικα: https://github.com/BFeng14/ActFound

Η βασική ιδέα του ActFound είναι η χρήση μιας μεθόδου μάθησης με ζεύγη για την εκμάθηση της σχετικής διαφοράς βιολογικής δραστηριότητας μεταξύ δύο μικρών μορίων στο ίδιο σύνολο πειραμάτων, αποφεύγοντας έτσι το πρόβλημα της ασυμβατότητας των βιολογικών δραστηριοτήτων μεταξύ διαφορετικών πειραμάτων. Το μοντέλο χρησιμοποιεί επίσης τεχνολογία μετα-μάθησης για να βοηθήσει το μοντέλο να βελτιώσει την ακρίβεια πρόβλεψης μόνο με έναν μικρό όγκο δεδομένων.

Οι αναθεωρητές πιστεύουν ότι ο συνδυασμός μάθησης κατά ζεύγη και μετα-μάθησης όχι μόνο λύνει με επιτυχία το βασικό πρόβλημα της πρόβλεψης δραστηριότητας, αλλά εμπνέει επίσης την ανάπτυξη άλλων τομέων.

Σε έξι σύνολα δεδομένων αναφοράς αξιολόγησης βιοδραστικότητας, το ActFound έδειξε ακριβείς δυνατότητες πρόβλεψης και ισχυρές δυνατότητες γενίκευσης σε διαφορετικούς τύπους βιοδραστικότητας και μοριακά ικριώματα.

Η έρευνα δείχνει επίσης ότι το ActFound μπορεί να χρησιμεύσει ως εναλλακτική λύση στο κορυφαίο υπολογιστικό εργαλείο που βασίζεται στη φυσική FEP+, επιτυγχάνοντας συγκρίσιμες επιδόσεις χρησιμοποιώντας μόνο μια μικρή ποσότητα δεδομένων για λεπτομέρεια.

Προκειμένου να επαληθευτεί η απόδοση και η πρακτική αξία του μοντέλου ActFound, η ερευνητική ομάδα διεξήγαγε μια σειρά πειραμάτων σε εργασίες πρόβλεψης βιολογικής δραστηριότητας.

Πρώτον, οι ερευνητές αξιολόγησαν την απόδοση του ActFound σε έξι διαφορετικά σύνολα δεδομένων, το ActFound ξεπέρασε και τις εννέα συγκριτικές μεθόδους σε ChEMBL, BindingDB, FS-Mol, pQSAR-ChEMBL, Davis και Kiba, αποδεικνύοντας την απόδοσή του στην ευρεία εφαρμογή σχεδόν σε όλους τους τύπους πειραμάτων.

Όσον αφορά την πρόβλεψη βιοδραστικότητας μεταξύ τομέων, το ActFound ξεπερνά επίσης τις υπάρχουσες μεθόδους αιχμής και επιδεικνύει καλές δυνατότητες γενίκευσης σε διαφορετικούς τύπους δεδομένων βιοδραστικότητας.

Δεύτερον, η ερευνητική ομάδα συνέκρινε το ActFound με εργαλεία υπολογισμού ελεύθερης διαταραχής ενέργειας (FEP) για να αποδείξει την πρακτική αξία του ActFound στη βελτιστοποίηση μικρών μορίων μολύβδου.

Τα πειραματικά αποτελέσματα δείχνουν ότι το ActFound έχει τη δυνατότητα ως εναλλακτικό εργαλείο στο FEP+.

Συγκεκριμένα, το ActFound ξεπέρασε τις επιδόσεις του FEP+ ενώ χρησιμοποίησε μόνο 4,8 μόρια κατά μέσο όρο για λεπτομέρεια. Το Actfound μπορεί να προβλέψει τη δραστηριότητα περισσότερων από 10.000 ενώσεων σε ένα δευτερόλεπτο, αλλά το FEP απαιτεί 24-48 ώρες GPU για τον υπολογισμό της σχετικής διαφοράς δραστηριότητας ενός ζεύγους μορίων.

Τέλος, οι ερευνητές κατέδειξαν την εξαιρετική απόδοση ενός μοντέλου πρόβλεψης απόκρισης φαρμάκων κατά του καρκίνου προεκπαιδευμένου χρησιμοποιώντας το ActFound.

Τα πειραματικά αποτελέσματα δείχνουν ότι το μοντέλο πρόβλεψης απόκρισης στα φάρμακα για τον καρκίνο που αρχικοποιήθηκε με το ActFound έχει εξαιρετική απόδοση χωρίς λεπτομέρεια, αποδεικνύοντας περαιτέρω την ευρεία δυνατότητα εφαρμογής του ActFound.

Συνολικά, αυτά τα πειραματικά αποτελέσματα δείχνουν ότι το ActFound, ως βασικό μοντέλο βιολογικής δραστηριότητας, όχι μόνο αποδίδει καλά σε διάφορες εργασίες πρόβλεψης βιολογικής δραστηριότητας, αλλά δείχνει επίσης τις προοπτικές εφαρμογής του σε άλλες πτυχές της ανάπτυξης και ανακάλυψης φαρμάκων.

Αυτά τα ευρήματα παρέχουν μια αποτελεσματική λύση στους περιορισμούς στις υπάρχουσες μεθόδους πρόβλεψης βιολογικής δραστηριότητας, ενώ παράλληλα ανοίγουν νέες δυνατότητες για την επιτάχυνση της διαδικασίας ανάπτυξης φαρμάκων.

1

Σχετικά με τον συγγραφέα

Ο πρώτος συγγραφέας της εργασίας, ο Φενγκ Μπιν, αποφοίτησε με μεταπτυχιακό από τη Σχολή Επιστήμης Υπολογιστών του Πανεπιστημίου του Πεκίνου και ο μέντοράς του ήταν ο καθηγητής Ζανγκ Μινγκ. Ο Wang Sheng και ο Xiao Zhiping είναι επίσης απόφοιτοι του Τμήματος Επιστήμης Υπολογιστών, της Σχολής Πληροφοριών του Πανεπιστημίου του Πεκίνου, και έχουν συνεργαστεί με την ομάδα του καθηγητή Zhang Ming για πολλά χρόνια. Τα μέλη της ομάδας του Πανεπιστημίου του Πεκίνου περιλαμβάνουν επίσης τον διδακτορικό φοιτητή Liu Zequn και τον μεταπτυχιακό φοιτητή Srbuhi Mirzoyan.

Όλοι οι συγγραφείς είναι οι Bin Feng, Zequn Liu, Nanlan Huang, Zhiping Xiao#, Haomiao Zhang, Srbuhi Mirzoyan, Hanwen Xu, Jiaran Hao, Yinghui Xu, Ming Zhang#, Sheng Wang# (# είναι ο αντίστοιχος συγγραφέας).

Παραπομπές:

https://www.nature.com/articles/s42256-024-00876-w