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L'articolo è ristampato in Xinzhiyuan

La bioattività delle piccole molecole svolge un ruolo cruciale nello sviluppo di farmaci.

L'attività biologica riflette il grado in cui una piccola molecola interagisce con un bersaglio specifico (come una proteina, un recettore o un enzima) in un sistema biologico e provoca una risposta biologica misurabile. È un fattore importante nello screening di potenziali candidati farmacologici, ottimizzando le strutture molecolari e prevedere l’efficacia dei farmaci e gli indicatori chiave di sicurezza.

La previsione e la valutazione accurate dell'attività biologica possono non solo abbreviare significativamente i tempi di screening dei farmaci e ridurre i costi di ricerca e sviluppo, ma anche aiutare i ricercatori a comprendere il meccanismo d'azione dei farmaci, accelerando così il processo di sviluppo di nuovi farmaci e offrendo opzioni terapeutiche più efficaci e sicure. pazienti.

Nel campo della previsione dell’attività biologica, i metodi di calcolo esistenti basati sulla fisica come la perturbazione dell’energia libera (FEP) possono fornire previsioni accurate, ma devono affrontare il problema degli elevati costi computazionali.

Negli ultimi anni, i metodi di deep learning hanno mostrato un grande potenziale, ma affrontano il problema dei dati sperimentali limitati e dell’incompatibilità di diverse attività biologiche misurate sperimentalmente.

In passato, i ricercatori hanno utilizzato tecniche avanzate di machine learning come transfer learning, multi-task learning e meta-learning, ma si sono formati solo su tipologie specifiche (come Ki, Kd, ​​IC50) e dati di attività biologica in concentrazione molare unità, rendendo difficile la generalizzazione del modello al compito di prevedere l'attività biologica con tipi o unità mai visti prima (ad esempio EC50).

Per risolvere questa sfida, il team del professor Zhang Ming della Scuola di informatica dell'Università di Pechino, insieme al professore assistente Wang Sheng dell'Università di Washington, al ricercatore post-dottorato Xiao Zhiping e al professor Xu Yinghui dell'Università di Fudan, hanno proposto un metodo addestrato su 1.6 milioni di dati sull'attività biologica misurati sperimentalmente nel database ChEMBL. Il modello di base dell'attività biologica —— ActFound.

Attualmente, questo lavoro è stato pubblicato sulla più importante rivista mondiale sull'intelligenza artificiale, Nature Machine Intelligence (in breve NMI, l'ultimo fattore di impatto è 18,8).

Collegamento cartaceo https://www.nature.com/articles/s42256-024-00876-w

Link di condivisione: https://rdcu.be/dQUav

I dati di formazione, il codice e i modelli di ActFound sono open source: https://github.com/BFeng14/ActFound

L'idea centrale di ActFound è quella di utilizzare un metodo di apprendimento accoppiato per apprendere la differenza relativa di attività biologica tra due piccole molecole nella stessa serie di esperimenti, evitando così il problema dell'incompatibilità delle attività biologiche tra diversi esperimenti. Il modello utilizza anche la tecnologia di meta-apprendimento per aiutarlo a migliorare l'accuratezza della previsione con solo una piccola quantità di dati.

I revisori ritengono che la combinazione di apprendimento a coppie e meta-apprendimento non solo risolva con successo il problema centrale della previsione delle attività, ma ispiri anche lo sviluppo di altri campi.

Su sei set di dati di riferimento per la valutazione della bioattività, ActFound ha dimostrato capacità di previsione accurate e forti capacità di generalizzazione tra diversi tipi di bioattività e impalcature molecolari.

La ricerca mostra anche che ActFound può fungere da alternativa al principale strumento di calcolo basato sulla fisica FEP+, ottenendo prestazioni comparabili utilizzando solo una piccola quantità di dati per la messa a punto.

Per verificare le prestazioni e il valore pratico del modello ActFound, il gruppo di ricerca ha condotto una serie di esperimenti su compiti di previsione dell'attività biologica.

Innanzitutto, i ricercatori hanno valutato le prestazioni di ActFound su sei diversi set di dati. ActFound ha sovraperformato tutti e nove i metodi comparativi su ChEMBL, BindingDB, FS-Mol, pQSAR-ChEMBL, Davis e Kiba, dimostrando le sue prestazioni in termini di ampia applicabilità in quasi tutti i tipi di esperimenti.

In termini di previsione della bioattività tra domini, ActFound supera anche i metodi all’avanguardia esistenti e dimostra buone capacità di generalizzazione su diversi tipi di dati di bioattività.

In secondo luogo, il gruppo di ricerca ha confrontato ActFound con gli strumenti di calcolo della perturbazione dell'energia libera (FEP) per dimostrare il valore pratico di ActFound nell'ottimizzazione delle piccole molecole di piombo.

I risultati sperimentali mostrano che ActFound ha il potenziale come strumento alternativo a FEP+.

Nello specifico, ActFound ha sovraperformato FEP+ utilizzando solo una media di 4,8 molecole per la messa a punto. Actfound può prevedere l'attività di più di 10.000 composti in un secondo, ma FEP richiede 24-48 ore GPU per calcolare la differenza di attività relativa di una coppia di molecole.

Infine, i ricercatori hanno dimostrato le eccezionali prestazioni di un modello di previsione della risposta ai farmaci antitumorali preaddestrato utilizzando ActFound.

I risultati sperimentali mostrano che il modello di previsione della risposta ai farmaci contro il cancro inizializzato con ActFound ha prestazioni eccellenti senza messa a punto, dimostrando ulteriormente l’ampio potenziale di applicazione di ActFound.

Nel complesso, questi risultati sperimentali dimostrano che ActFound, come modello di attività biologica di base, non solo funziona bene in vari compiti di previsione dell’attività biologica, ma mostra anche le sue prospettive di applicazione in altri aspetti dello sviluppo e della scoperta di farmaci.

Questi risultati forniscono una soluzione efficace alle limitazioni dei metodi esistenti di previsione dell’attività biologica, aprendo allo stesso tempo nuove possibilità per accelerare il processo di sviluppo dei farmaci.

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Informazioni sull'autore

Il primo autore dell'articolo, Feng Bin, ha conseguito un master presso la Scuola di Informatica dell'Università di Pechino, e il suo mentore è stato il professor Zhang Ming. Wang Sheng e Xiao Zhiping sono anche ex studenti del Dipartimento di Informatica, Scuola di Informazione dell'Università di Pechino, e collaborano con il team del Professor Zhang Ming da molti anni. Tra i membri del team dell’Università di Pechino figurano anche il dottorando Liu Zequn e lo studente del master Srbuhi Mirzoyan.

Tutti gli autori sono Bin Feng, Zequn Liu, Nanlan Huang, Zhiping Xiao#, Haomiao Zhang, Srbuhi Mirzoyan, Hanwen Xu, Jiaran Hao, Yinghui Xu, Ming Zhang#, Sheng Wang# (# è l'autore corrispondente).

Riferimenti:

https://www.nature.com/articles/s42256-024-00876-w