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El artículo se reimprime en Xinzhiyuan.

La bioactividad de moléculas pequeñas juega un papel crucial en el desarrollo de fármacos.

La actividad biológica refleja el grado en que una molécula pequeña interactúa con un objetivo específico (como una proteína, un receptor o una enzima) en un sistema biológico y provoca una respuesta biológica mensurable. Es un factor importante en la detección de posibles fármacos candidatos, optimizando las estructuras moleculares. y predecir la eficacia de los medicamentos y los indicadores clave de seguridad.

La predicción y evaluación precisas de la actividad biológica no solo pueden acortar significativamente el tiempo de detección de fármacos y reducir los costos de investigación y desarrollo, sino que también ayudan a los investigadores a comprender el mecanismo de acción de los fármacos, acelerando así el proceso de desarrollo de nuevos fármacos y brindando opciones de tratamiento más efectivas y seguras a los pacientes. pacientes.

En el campo de la predicción de la actividad biológica, los métodos de cálculo existentes basados ​​en la física, como la perturbación de energía libre (FEP), pueden dar predicciones precisas, pero enfrentan el problema de un alto costo computacional.

En los últimos años, los métodos de aprendizaje profundo han mostrado un gran potencial, pero enfrentan el problema de los datos experimentales limitados y la incompatibilidad de diferentes actividades biológicas medidas experimentalmente.

En el pasado, los investigadores han utilizado técnicas avanzadas de aprendizaje automático, como el aprendizaje por transferencia, el aprendizaje multitarea y el metaaprendizaje, pero solo se entrenaron en tipos específicos (como Ki, Kd, ​​​​IC50) y datos de actividad biológica en concentración molar. unidades, lo que dificulta que el modelo se generalice a la tarea de predecir la actividad biológica con tipos nunca antes vistos (por ejemplo, EC50) o unidades (por ejemplo, '%').

Para resolver este desafío, el equipo del profesor Zhang Ming de la Facultad de Ciencias de la Computación de la Universidad de Pekín, junto con el profesor asistente Wang Sheng de la Universidad de Washington, el becario postdoctoral Xiao Zhiping y el profesor Xu Yinghui de la Universidad de Fudan, propusieron un método entrenado en 1.6 millones de datos de actividad biológica medidos experimentalmente en la base de datos ChEMBL. El modelo básico de actividad biológica: ActFound.

Actualmente, este trabajo se ha publicado en la revista de inteligencia artificial más importante del mundo, Nature Machine Intelligence (NMI para abreviar, el último factor de impacto es 18,8).

Enlace del artículo https://www.nature.com/articles/s42256-024-00876-w

Compartir enlace: https://rdcu.be/dQUav

Los datos, el código y los modelos de entrenamiento de ActFound son de código abierto: https://github.com/BFeng14/ActFound

La idea central de ActFound es utilizar un método de aprendizaje por pares para conocer la diferencia relativa de actividad biológica entre dos moléculas pequeñas en el mismo conjunto de experimentos, evitando así el problema de la incompatibilidad de actividades biológicas entre diferentes experimentos. El modelo también utiliza tecnología de metaaprendizaje para ayudar al modelo a mejorar la precisión de la predicción con solo una pequeña cantidad de datos.

Los revisores creen que la combinación de aprendizaje por pares y metaaprendizaje no sólo resuelve con éxito el problema central de la predicción de actividades, sino que también inspira el desarrollo de otros campos.

En seis conjuntos de datos de referencia de evaluación de bioactividad, ActFound demostró capacidades de predicción precisas y sólidas capacidades de generalización en diferentes tipos de bioactividad y estructuras moleculares.

La investigación también muestra que ActFound puede servir como una alternativa a la herramienta informática líder basada en física FEP+, logrando un rendimiento comparable utilizando solo una pequeña cantidad de datos para el ajuste.

Para verificar el rendimiento y el valor práctico del modelo ActFound, el equipo de investigación realizó una serie de experimentos sobre tareas de predicción de la actividad biológica.

Primero, los investigadores evaluaron el desempeño de ActFound en seis conjuntos de datos diferentes. ActFound superó a los nueve métodos comparativos en ChEMBL, BindingDB, FS-Mol, pQSAR-ChEMBL, Davis y Kiba, demostrando su desempeño en amplia aplicabilidad en casi todos los tipos de experimentos.

En términos de predicción de bioactividad entre dominios, ActFound también supera los métodos de última generación existentes y demuestra buenas capacidades de generalización en diferentes tipos de datos de bioactividad.

En segundo lugar, el equipo de investigación comparó ActFound con herramientas de cálculo de perturbación de energía libre (FEP) para demostrar el valor práctico de ActFound en la optimización de moléculas pequeñas de plomo.

Los resultados experimentales muestran que ActFound tiene potencial como herramienta alternativa a FEP+.

Específicamente, ActFound superó a FEP+ y utilizó solo un promedio de 4,8 moléculas para el ajuste fino. Actfound puede predecir la actividad de más de 10.000 compuestos en un segundo, pero FEP requiere entre 24 y 48 horas de GPU para calcular la diferencia de actividad relativa de un par de moléculas.

Finalmente, los investigadores demostraron el rendimiento sobresaliente de un modelo de predicción de respuesta a medicamentos contra el cáncer previamente entrenado con ActFound.

Los resultados experimentales muestran que el modelo de predicción de la respuesta a los medicamentos contra el cáncer inicializado con ActFound tiene un rendimiento excelente sin necesidad de ajustes, lo que demuestra aún más el amplio potencial de aplicación de ActFound.

En general, estos resultados experimentales demuestran que ActFound, como modelo básico de actividad biológica, no solo funciona bien en diversas tareas de predicción de la actividad biológica, sino que también muestra sus perspectivas de aplicación en otros aspectos del desarrollo y descubrimiento de fármacos.

Estos hallazgos proporcionan una solución eficaz a las limitaciones de los métodos de predicción de la actividad biológica existentes, al tiempo que abren nuevas posibilidades para acelerar el proceso de desarrollo de fármacos.

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Sobre el autor

El primer autor del artículo, Feng Bin, se graduó con una maestría en la Facultad de Ciencias de la Computación de la Universidad de Pekín y su mentor fue el profesor Zhang Ming. Wang Sheng y Xiao Zhiping también son alumnos del Departamento de Ciencias de la Computación de la Facultad de Información de la Universidad de Pekín y han colaborado con el equipo del profesor Zhang Ming durante muchos años. Los miembros del equipo de la Universidad de Pekín también incluyen al estudiante de doctorado Liu Zequn y al estudiante de maestría Srbuhi Mirzoyan.

Todos los autores son Bin Feng, Zequn Liu, Nanlan Huang, Zhiping Xiao#, Haomiao Zhang, Srbuhi Mirzoyan, Hanwen Xu, Jiaran Hao, Yinghui Xu, Ming Zhang#, Sheng Wang# (# es el autor correspondiente).

Referencias:

https://www.nature.com/articles/s42256-024-00876-w