どの臓器が特に老化が早いのでしょうか? 「細胞」が老化の隠れた「ドライバー」を発見
2024-09-23
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▎wuxi apptec コンテンツ チームによる編集 私たちが年齢を重ねるにつれて、体を構成するさまざまな組織や器官が同時に老化するわけではありません。多くの人は皮膚や髪に老化の兆候を感じているかもしれません。実際、体の一部の臓器は皮膚よりも早く老化します。たとえば、肝臓は人体最大の代謝器官であり、老化の矢面に立つ器官の 1 つです。肝臓炎症や線維化の増加、再生能力の低下、傷害後の修復能力の低下など、典型的な老化現象を示し、代謝機能や抗ストレス能力が低下します。なぜ特定の臓器がより早く老化するのかは、科学者を長年困惑させてきました。この質問に対する答えが見つかると、老化を遅らせるための的を絞った介入方法が提供される可能性があります。このほど、スイスのジュネーブ大学、ベルン大学病院などからなる研究チームが、トップ学術誌「セル」に発表した。見落とされている要因: dna の非コード領域に隠れた突然変異。これらの変異は検出するのが簡単ではありませんが、説明できる可能性があります。なぜ肝臓や腎臓などの臓器は他の臓器（皮膚や腸など）よりも早く老化するのか。dna 分子において、タンパク質をコードする遺伝子はほんの一部を占め、残りの大部分は非コード領域に属します。非コード領域はかつて役に立たない「ジャンク dna」と考えられていましたが、科学者らは徹底的な調査の結果、非コード領域が遺伝子発現の制御または組織化に関与しており、タンパク質がいつどこに正しく表示されるかについて非常に重要であることを発見しました。現在、配列決定技術の進歩により、研究者は非コード領域の変異を特定し、その影響を分析できるようになりました。dna が損傷して突然変異した場合、修復システムがエラーの蓄積を防ぎます。コード領域のエラーは、遺伝子が rna に転写されるとき (つまり、遺伝子が活性化されるとき) に検出できます。非コード領域のエラーは、細胞再生中の dna 複製中に発見されます。
皮膚や腸などの外部環境と接触する機会が多い器官では、細胞が摩耗しやすく、更新頻度が非常に高く「毎週更新」されるため、dna複製が頻繁に行われます。肝臓や腎臓などの組織の細胞更新頻度は非常に低く、一般に年に数回しか複製されず、非コード領域の dna 変異は検出するのが容易ではありません。今回、著者らはマウスの肝臓を研究対象として、これらの隠れた変異と臓器の老化との関係を発見した。研究者らは、若年マウスと老マウスのそれぞれに部分肝臓切除を行い、手術後の再生中に若年マウスと老肝臓で始まるdna複製のプロセスを観察した。同紙は次のように指摘している。これは、生理学的条件下での dna 複製動態の最初の in vivo 実験的検査です。。彼らは、若いマウスでは、複製起点活性化部位 (起点発火) は非常に明確であり、そのほとんどは dna の非コード領域に位置しており、関連する遺伝子の上流または下流に 10 ～ 50 kb あります。、この位置の特徴は人間の細胞にも当てはまります。老マウスでは、複製開始点の位置は同じであるにもかかわらず、dna複製ストレス応答を伴い、開始点の活性化効率が大幅に低下する。さらなる分析により、高齢マウスの非コード領域 dna には、dna 複製を開始する必要がある複製起点を含む、非常に多くの突然変異が蓄積されていることが判明しました。損傷チェックポイントの重要なキナーゼタンパク質atrが警報システムのように作動、dna複製を妨げ、それによって細胞増殖を防ぎ、細胞機能の低下と組織の老化につながります。研究者らがatr阻害剤を使用して警報を「解除」し、老マウスの肝臓再生中にdna複製起点を活性化させたところ、複製開始効率は回復できたものの、細胞周期に入る肝細胞の割合はそれほど増加しなかった。若いマウスのレベルでも肝臓の炎症反応を引き起こします。画像出典: 123rf
これらの結果に基づいて、研究著者らは、「老化が隠れたdna損傷によって引き起こされる複製ストレスであるならば、なぜ肝臓のようなゆっくりと増殖する臓器が腸のような高度に増殖する組織よりも成長速度が遅いのかを説明できるかもしれない」と推測している。 ”。肝臓では細胞が長時間静止しているため、複製起点での十分な dna 損傷を含む、過剰な潜在的な損傷が非コード領域に蓄積されており、これが細胞への複製圧力の増大をもたらしています。逆に、セルが頻繁に更新されると、損傷が蓄積されにくくなり、複製の起点がより効率的に維持されます。以上の結果を踏まえ、著者は老化を防ぐための工夫をさらに指摘した。著者は次のように信じています。老化の原因は隠れた dna 損傷そのものではなく、その損傷に対する細胞の反応です。細胞老化は、細胞が dna 複製ストレスの条件下で dna を複製しようとするときに発生する可能性があります。したがって、複製を開始する前に隠れた dna 損傷を修復すると、老化を回避できる可能性があります。
[1] giacomo g. rossetti et al., 生体内dna複製ダイナミクスが老化依存性複製ストレスを明らかにする、cell (2024). doi: 10.1016/j.cell.2024.08.034.
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