quali organi invecchiano particolarmente velocemente? "cell" scopre il "driver" nascosto dell'invecchiamento
2024-09-23
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▎a cura del team contenuti di wuxi apptec con l’avanzare dell’età, i vari tessuti e organi che compongono il corpo non invecchiano contemporaneamente. molte persone possono notare segni di invecchiamento sulla pelle e sui capelli. infatti, alcuni organi del corpo invecchiano più velocemente della pelle.ad esempio, il fegato, essendo il più grande organo metabolico del corpo umano, è uno degli organi che sopporta il peso maggiore del processo di invecchiamento.fegatomostra tipici fenomeni di invecchiamento come aumento dell’infiammazione e della fibrosi, indebolimento della capacità di rigenerazione e ridotta capacità di riparazione dopo un infortunio, con conseguente diminuzione della funzione metabolica e della capacità antistress.il motivo per cui alcuni organi invecchiano più velocemente ha lasciato per lungo tempo perplessi gli scienziati. trovare la risposta a questa domanda potrebbe fornire metodi di intervento mirati per ritardare l’invecchiamento. recentemente un gruppo di ricerca composto dall'università di ginevra, dall'ospedale universitario di berna e da altri istituti svizzeri ha scoperto sulla prestigiosa rivista accademica "cell"un fattore trascurato: mutazioni nascoste nelle regioni non codificanti del dna. queste mutazioni non sono facili da rilevare, ma possono spiegareperché organi come fegato e reni invecchiano più velocemente di altri organi (come pelle e intestino)。nelle molecole di dna, i geni codificanti proteine rappresentano solo una piccola parte e la maggior parte del resto appartiene a regioni non codificanti. le regioni non codificanti un tempo erano considerate inutili "dna spazzatura", ma dopo un'esplorazione approfondita, gli scienziati hanno scoperto che le regioni non codificanti sono coinvolte nella regolazione o nell'organizzazione dell'espressione genetica e sono molto importanti per quando e dove le proteine appaiono correttamente. ora, con i progressi nella tecnologia di sequenziamento, i ricercatori possono identificare le mutazioni nelle regioni non codificanti e analizzarne gli effetti.quando il dna è danneggiato e mutato, i sistemi di riparazione impediscono l’accumulo di errori. errori nelle regioni codificanti possono essere rilevati quando il gene viene trascritto nell'rna (cioè quando il gene viene attivato). errori nelle regioni non codificanti vengono scoperti durante la replicazione del dna durante il rinnovamento cellulare.
negli organi come la pelle e l'intestino che sono spesso in contatto con l'ambiente esterno, le cellule sono soggette a usura e la frequenza di rinnovamento è molto elevata. si tratta di un "aggiornamento settimanale" e la replicazione del dna avviene frequentemente , la frequenza di rinnovamento cellulare di tessuti come fegato e rene è molto bassa, si replica generalmente solo poche volte all'anno e le mutazioni del dna nelle regioni non codificanti non sono facili da rilevare.in questo studio, gli autori hanno utilizzato il fegato di topo come oggetto di ricerca e hanno scoperto la relazione tra queste mutazioni nascoste e l’invecchiamento degli organi. i ricercatori hanno eseguito resezioni epatiche parziali rispettivamente su topi giovani e anziani e hanno monitorato il processo di replicazione del dna avviato nei fegati giovani e anziani durante la rigenerazione dopo l'intervento chirurgico. il documento lo sottolineaquesto è il primo esame sperimentale in vivo della cinetica di replicazione del dna in condizioni fisiologiche.。▲diagramma schematico di questa ricerca (fonte immagine: riferimento [1])hanno scoperto che nei topi giovani,il sito di attivazione dell'origine della replicazione (attivazione dell'origine) è molto chiaro e si trova nella regione non codificante del dna. la maggior parte di essi si trova da 10 a 50 kb a monte o a valle del gene rilevante., questa caratteristica posizionale è vera anche nelle cellule umane. nei topi vecchi, sebbene la posizione dell'origine di replicazione sia la stessa, l'efficienza di attivazione dell'origine è notevolmente ridotta, accompagnata da una risposta allo stress di replicazione del dna.ulteriori analisi hanno scoperto che la regione non codificante del dna dei topi anziani accumulava troppe mutazioni, anche all'origine della replicazione, quando è necessario avviare la replicazione del dna.la proteina chinasi atr chiave del punto di controllo del danno viene attivata come un sistema di allarme, prevengono la replicazione del dna e quindi la proliferazione cellulare, con conseguente degrado della funzione cellulare e invecchiamento dei tessuti.quando i ricercatori hanno utilizzato gli inibitori atr per “disattivare” l’allarme e attivare l’origine della replicazione del dna durante la rigenerazione del fegato nei topi vecchi, anche se è stato possibile ripristinare l’efficienza dell’avvio della replicazione, ciò non ha aumentato la percentuale di cellule epatiche che entrano nel ciclo cellulare. dei topi giovani, portando anche a una risposta infiammatoria nel fegato.fonte immagine: 123rf
sulla base di questi risultati, gli autori dello studio ipotizzano: "se l'invecchiamento è uno stress replicativo indotto da un danno nascosto al dna, questo potrebbe spiegare perché gli organi a proliferazione lenta come il fegato hanno tassi di crescita inferiori rispetto ai tessuti ad alta proliferazione come l'intestino". ”. poiché nel fegato le cellule rimangono a lungo in uno stato di riposo,un danno criptico eccessivo si è accumulato nelle regioni non codificanti, incluso un danno sufficiente al dna all'origine della replicazione, che ha portato una crescente pressione di replicazione sulle cellule.al contrario, se le cellule vengono aggiornate frequentemente, il danno non è facile da accumulare e l'origine della replicazione può mantenere meglio l'efficienza.sulla base dei risultati di cui sopra, l'autore ha inoltre sottolineato alcune idee per prevenire l'invecchiamento. l'autore ritiene che,non è il danno nascosto al dna in sé a causare l’invecchiamento, ma la risposta della cellula a quel danno. la senescenza cellulare può verificarsi quando le cellule tentano di replicare il proprio dna in condizioni di stress per la replicazione del dna. pertanto, riparare i danni nascosti al dna prima di iniziare la replicazione può aiutare a evitare l’invecchiamento.
[1] giacomo g. rossetti et al., la dinamica della replicazione del dna in vivo svela lo stress replicativo dipendente dall'invecchiamento, cell (2024). doi: 10.1016/j.cell.2024.08.034.
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