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▎WuXi AppTec コンテンツ チームによる編集  

現時点では、不安、うつ不安は多くの人々の精神的健康を悩ませる大きな問題となっており、介入のための薬物の使用に加えて、たとえば動物モデルでは、薬物を使わずに運動が効果的であることを示す科学的証拠が増えています。 、運動は、抗不安効果をもたらしながら、神経ネットワークを回復するのに役立ちます。

運動による抗不安メカニズムについては、現在、成人の神経新生、モノアミン作動性神経伝達物質、神経炎症などの仮説が立てられています。さらに、運動によって生成される乳酸も科学者の注目を集めています。乳酸は、高強度の運動中にさまざまな組織で解糖によって生成される物質として、脳内のさまざまな分子調節プロセスに関与しており、乳酸が抗うつ効果を発揮する可能性があることがいくつかの研究で判明しています。しかし、運動後に生成される乳酸が脳に影響を与えるかどうかなど、乳酸の抗不安メカニズムについてはまだ解明されていない謎が多い。タンパク質ラクチル化修飾および不安様行動の変化のプロセスは依然として不明である。

画像出典:123RF

2024年8月19日、済南大学広東・香港・マカオ中央神経再生研究所張力研究グループは、「細胞の代謝」（細胞代謝) 「」というタイトルのオンライン出版ジャーナル運動は皮質シナプスタンパク質のラクチル化を媒介し、ストレス耐性を向上させる」論文、研究結果運動後に生成される乳酸分子は、皮質内の特定のシナプスタンパク質のラクチル化修飾を強化することでシナプスの構造と機能を改善し、それによってストレスによって引き起こされる不安行動を軽減します。。研究者のZhang Zhang氏は、一連のシナプスタンパク質のラクチル化修飾に焦点を当てることで、以下のことが可能になる可能性があると指摘した。精神疾患診断と有効性の予測を支援します。

この研究で、著者らはまず慢性拘束ストレスを使用して、不安様行動を発症するマウスモデルのバッチを構築した。次に著者らは、マウスの循環系と脳内の乳酸レベルを高めるために、14日間トレッドミル運動に参加するようマウスに依頼した。実験後、著者らはマウスから脳組織を採取し、前頭前野のタンパク質サンプルのラクチル化修飾に基づく定量的プロテオミクス解析も実施した。

結果は次のようになります。14日間のトレッドミル運動介入により、マウスの不安様行動が防止されただけでなく、複数のシナプス関連タンパク質のラクチル化レベルも大きく変化した。驚くべきことは、シナプスタンパク質 SNAP91 の 885 位のリジンラクチル化レベルが運動後に大幅に増加していることです (図 1)。

▲図 1: 運動により皮質のシナプスタンパク質 SNAP91 のラクチル化が増加する (画像出典: 参考文献 [1])

SNAP91ラクチル化の重要な役割をさらに確認するために、研究チームは、内側前頭前野（mPFC）のSNAP91タンパク質885部位（K885）が変異した特別な変異マウスのグループを構築した。これは、K885の乳汁分泌が低下することを意味する。アシル化能力は破壊されます。

観察によれば、これらの変異マウスではシナプス前小胞の密度が異常に減少し(図2)、シナプス構造タンパク質の発現が下方制御され、シナプス後緻密部分の形成が異常であった。これは、SNAP91タンパク質のラクチル化が異常であることを示している。破壊されると、シナプスの構造と機能が損なわれます。

▲図 2: SNAP91 タンパク質の異常なラクチル化は皮質シナプスの超微細構造変化を引き起こす (画像出典: 参考文献 [1])

その後の実験では、これらの変異マウスは依然として慢性的な拘束ストレスを経験し、その後トレッドミルトレーニングに参加しました。今回は状況が異なりましたが、SNAP91タンパク質のラクチル化を失ったマウスでは、運動による不安様行動が抑制されず(図3)、mPFCの神経ネットワーク活性も大幅に下方制御されました。これらの証拠は、運動がSNAP91タンパク質のラクチル化に影響を与えることで皮質ニューロンの活動と神経ネットワークの活動を維持し、それによって抗不安効果を発揮することを示しており、これはこの研究が脳の感情機能の調節に関与するラクチル化経路を発見したことも意味する。化学的なアプローチ。

▲図 3: 運動は SNAP91 ラクチル化を通じて抗不安効果を発揮します (画像出典: 参考文献 [1])

要約すると、この研究は、運動で刺激された組織によって生成される乳酸分子が、SNAP91などのシナプスタンパク質のラクチル化修飾に影響を与えることによってmPFCのシナプス構造とニューロン活動を改善し、不安を軽減するという重要な「代謝脳」経路を明らかにした。マウスの同様の行動 (図 4)。上記の結果は、エネルギー分子である乳酸の脳内での新たな生物学的メカニズムを明らかにするとともに、神経組織における非ヒストンラクチル化修飾に関するさらなる研究の参考にもなります。

研究者のZhang Zhang氏は、将来の研究に向けて、より重要な問題は、神経組織（ニューロン、グリア細胞など）の特定の位置での代謝パターンの変化がラクチル化修飾およびその下流の分子経路に関連しているかどうかを明らかにすることであると述べた。空間と時間の 2 次元で代謝と脳機能のメカニズム モデルを確立します。

▲図 4: 運動-ラクチル化抗不安モデル (画像出典: 参考文献 [1])

研究者のZhang Zhang氏はこの論文の独立責任著者であり、済南大学博士課程卒業生のYan Lan氏と博士課程学生のWang Yajie氏がこの論文の共同筆頭著者である。この論文の作業は済南大学の学者蘇国輝氏の支援を受け、済南大学教育部の中枢神経再生重点研究室によって完成された。

Zhang Zhang氏の研究グループは「脳機能を改善する運動の末梢-中枢メカニズム」という科学的問題に焦点を当てており、2019年以来一連の成果を上げている。代表的な研究としては、 (1) 運動により脳機能を向上させる周辺因子の同定、肝臓や脂肪などの組織からS-アデノシルメチオニン、クラステリンなどを発見し、それらによる感情や認知などの行動の改善効果を解明（科学の進歩 2023; セルレポート 2023; 先端科学 (2) 運動がシナプスの構造と機能を改善する分子機構を解明し、運動が脳内のmTOR経路とタンパク質のラクチル化修飾を活性化することで周辺因子を刺激し、シナプスの構造と機能のリモデリングを促進し、シナプスの機能を改善することを明らかにする。感情と認知障害のメカニズム（細胞代謝 2024; ネイチャーコミュニケーションズ 2024; 科学の進歩 (3) 周辺因子が脳機能を向上させる回路機構を解析し、環境介入下で身体から分泌される周辺因子が皮質扁桃体の神経回路を調節することにより感情的・社会的行動に影響を与えるメカニズムを解明する。および他の脳領域 (ナショナルサイエンスレビュー 2023; コミュニケーション生物学 2023; 分子精神医学 2021年など）。

参考文献: