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【導入】タンパク質の設計と創薬に加えて、nature に掲載された最近の論文では、alphafold などの大規模な生物学的モデルの新たな用途が明らかになり、生物学的関係と進化の歴史が明らかになりました。

今年7月、metaによって解散されたesmfoldチームは再出発に成功し、「言語モデルを使用して5億年の進化をシミュレートする」というスローガンを掲げた最新の大規模生命科学モデルesm3をリリースした。

論文アドレス: https://evolutionscale-public.s3.us-east-2.amazonaws.com/research/esm3.pdf

この用途はすぐに生物学者によって鋭く捉えられました。

最近出版された多くの研究では、科学者は alphafold や esmfold などのモデルを使用してウイルスの系統を再描画し、いくつかの驚くべき「類似性」を調査しています。

これらの結果は、ウイルスファミリーの進化の歴史を明らかにするだけでなく、将来の生化学的リスクに適切に対処することも可能にします。

従来の方法を使用すると、科学者はゲノム比較の結果に基づいてウイルスの進化を理解する必要があります。

しかし、哺乳類に比べてウイルスの進化のスピードは電光石火とも言え、特に遺伝子がrnaで構成されているウイルスでは、比較する必要があるゲノムの数と複雑さが急激に増加します。

さらに、ウイルスの進化は遺伝子の突然変異だけでなく、他の生物から遺伝物質を取得することもあるため、ウイルスの「相対的関係」を特定することがさらに困難になります。大きく異なって見える遺伝子配列には、ウイルス間の非常に深く遠い関係が隠されている可能性があります。

ウイルス遺伝子と比較すると、ウイルス遺伝子がコードするタンパク質の形状や構造はゆっくりと変化する傾向があるが、英国グラスゴー大学の分子ウイルス学者であるジョー・グローブ氏は、alphafold などのツールが登場する前には、ウイルスファミリー全体のタンパク質構造は、従来の方法では研究と比較を完了するのが非常に困難でした。

grove と彼のチームが nature 誌に発表した最近の論文では、大規模モデルの力を利用して、糖タンパク質の構造を通じてフラビウイルス科の進化の歴史を明らかにしました。

論文アドレス: https://www.nature.com/articles/s41586-024-07899-8

フラビウイルスには、c 型肝炎ウイルス、デング熱ウイルス、ジカウイルスのほか、いくつかの主要な動物病原体や、人間の健康に新たな脅威をもたらす可能性のある種が含まれます。

ウイルスが細胞に侵入する仕組み

ワクチン接種が普及して以来、c型肝炎は私たちにとってあまり馴染みのない感染症になりましたが、このウイルスは依然として毎年数十万人の死者を出しています。

より効果的な c 型肝炎ワクチンを開発したい場合は、フラビウイルスが細胞に侵入するためにどのタンパク質 (糖タンパク質を含む) に依存しているかを理解する必要があります。これらのタンパク質は、ウイルスがどの宿主に感染するかを決定します。

配列レベルでのみ研究して比較すると、各ウイルスのタンパク質が非常に異なっており、意味のある関連性を見つけるのが難しいことがわかります。しかし、大規模生物学モデルのタンパク質構造予測機能を使えば、この問題は簡単に解決できます。

研究者らは、deepmind の alphafold 2 モデルと meta が開発した構造予測ツール esmfold を使用して、458 種類のフラビウイルスタンパク質について 33,000 以上の予測構造を生成しました。

c型肝炎ウイルス糖タンパク質の構造予測

alphafold モデルと esmfold モデルの両方が使用される理由は、2 つの間の本質的な違いによるものです。

alphafold の入力は類似したタンパク質の複数の配列に依存しますが、esmfold は異なり、数千万のタンパク質配列で訓練された「タンパク質言語モデル」であり、遅延配列のみを入力として受け入れることができます。 -最も「謎の」ウイルスの詳細な分析。

これらの構造の予測により、研究者たちは、一見無関係に見えるフラビウイルスの近縁種も同様のタンパク質を細胞に侵入するための「鍵」として使用できる可能性があることを発見しました。

たとえば、c型肝炎が使用する細胞感染システムは、より古典的な豚コレラや他の動物病原体を含むペスチウイルスに非常に似ています。

ai 補助ツールは、c 型肝炎やペスチウイルスが使用する「侵入システム」が他のウイルスとは大きく異なることも教えてくれます。グローブ氏もこれを説明するのに苦労している。「c型肝炎とその類縁者にとって、その侵入システムがどこから来たのかはわかりません。おそらく、それらのウイルスはずっと前に発明されたのかもしれません。」

細菌から「海賊版」タンパク質を入手する

ペスチウイルスに加えて、予測された構造は、フラビウイルスが 2 つの「近縁種」であるジカウイルスとデング熱ウイルスを見つけるのにも役立ちました。さらに、フラビウイルスは細菌から酵素を「盗む」と主張しました。それを自分のものとして。

colabfold-alpahfold2 を使用したデングウイルスタンパク質の構造の予測

以前、シドニー大学のウイルス学者メアリー・ペトローネのチームも、奇妙なフラビウイルスで同様の「盗み」行動を発見した。

「遺伝子窃盗は、これまで考えられていたよりもフラビウイルスの進化において大きな形成的役割を果たした可能性がある」と彼女は述べた。

スイスのローザンヌ大学の計算生物学者デイビッド・モイ氏も、ai支援ツールの未開発の可能性を考えると、フラビウイルス研究は氷山の一角にすぎないと指摘する。

人工知能の助けを借りて、他のウイルスや多くの細胞生物の進化の歴史も書き換えられる可能性があります。

「私たちは新世代のツールを使って彼らの物語を語り直すつもりです。さらに先が見えるようになった今、これらすべての生物の進化の歴史を更新する必要があります。」

生命科学の数多くの未解決の謎の中で、aiがほとばしる巨大なエネルギーは、私たちに答えの幕開けを予感させるとともに、物語が書き換えられる日を期待させてくれます。