nachricht

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【einführung】zusätzlich zum proteindesign und zur arzneimittelentdeckung hat ein kürzlich in nature veröffentlichter artikel neue einsatzmöglichkeiten für große biologische modelle wie alphafold erschlossen und die biologischen zusammenhänge und die evolutionsgeschichte offengelegt.

im juli dieses jahres startete das von meta aufgelöste esmfold-team erfolgreich neu und veröffentlichte sein neuestes großes life-science-modell esm3 unter dem motto „mit einem sprachmodell 500 millionen jahre evolution simulieren“.

papieradresse: https://evolutionaryscale-public.s3.us-east-2.amazonaws.com/research/esm3.pdf

diese verwendung wurde schnell von biologen scharfsinnig erfasst.

in vielen kürzlich veröffentlichten arbeiten verwenden wissenschaftler modelle wie alphafold und esmfold, um die abstammungslinie des virus neu zu zeichnen und einige überraschende „affinitäten“ zu untersuchen.

diese ergebnisse können nicht nur die evolutionsgeschichte von virusfamilien aufdecken, sondern uns auch einen besseren umgang mit zukünftigen biochemischen risiken ermöglichen.

mit herkömmlichen methoden müssten wissenschaftler die virale evolution auf der grundlage der ergebnisse von genomvergleichen verstehen.

im vergleich zu säugetieren kann man jedoch sagen, dass die evolutionsgeschwindigkeit von viren blitzschnell ist. insbesondere bei viren, deren gene aus rna bestehen, wird die anzahl und komplexität der zu vergleichenden genome rapide zunehmen.

darüber hinaus geht die evolution von viren nicht nur auf genetische mutationen zurück, sie können auch genetisches material von anderen organismen erwerben, was es schwieriger macht, die „relativen beziehungen“ von viren zu identifizieren. gensequenzen, die sehr unterschiedlich aussehen, können sehr tiefe und entfernte beziehungen zwischen viren verbergen.

im vergleich zu viralen genen ändern sich die form oder struktur der von ihnen kodierten proteine ​​tendenziell langsamer. joe grove, ein molekularvirologe an der universität glasgow im vereinigten königreich, sagte jedoch, dass sogar die die proteinstruktur der gesamten virusfamilie war mit herkömmlichen methoden nur schwer zu erforschen und zu vergleichen.

ein kürzlich von grove und seinem team in nature veröffentlichter artikel nutzte die leistungsfähigkeit großer modelle, um die evolutionsgeschichte der flaviviridae-familie anhand der struktur von glykoproteinen aufzudecken.

papieradresse: https://www.nature.com/articles/s41586-024-07899-8

zu den flaviviren gehören das hepatitis-c-virus, das dengue-virus und das zika-virus sowie einige wichtige tierische krankheitserreger und arten, die eine neue bedrohung für die menschliche gesundheit darstellen können.

wie viren in zellen eindringen

seit der weit verbreiteten impfung ist hepatitis c zu einer uns weniger bekannten infektionskrankheit geworden, dennoch verursacht dieses virus jedes jahr hunderttausende todesfälle.

wenn wir einen wirksameren hepatitis-c-impfstoff entwickeln wollen, müssen wir verstehen, auf welche proteine ​​das flavivirus angewiesen ist, um in zellen einzudringen (einschließlich glykoproteine). diese proteine ​​bestimmen auch, welche wirte das virus infizieren kann.

wenn man sie nur auf sequenzebene untersucht und vergleicht, wird man feststellen, dass die proteine ​​jedes virus so unterschiedlich sind, dass es schwierig ist, sinnvolle zusammenhänge zu finden. wenn wir jedoch die funktion zur vorhersage der proteinstruktur großer biologischer modelle verwenden, lässt sich dieses problem leicht lösen.

die forscher nutzten das alphafold 2-modell von deepmind und das von meta entwickelte strukturvorhersagetool esmfold, um mehr als 33.000 vorhergesagte strukturen für 458 flavivirus-proteine ​​zu generieren.

strukturelle vorhersage des glykoproteins des hepatitis-c-virus

der grund, warum sowohl alphafold- als auch esmfold-modelle verwendet werden, liegt in einem wesentlichen unterschied zwischen den beiden.

die eingabe von alphafold hängt von mehreren sequenzen ähnlicher proteine ​​ab, aber esmfold ist ein „protein-sprachmodell“, das auf zig millionen proteinsequenzen trainiert wird. es kann nur verzögerte sequenzen als eingabe akzeptieren und ist daher sehr gut geeignet -eingehende analyse dieser „geheimnisvollsten“ viren.

die vorhersagen dieser strukturen haben dazu geführt, dass forscher einige unerwartete zusammenhänge entdeckt haben. einige scheinbar nicht verwandte verwandte von flaviviren können ähnliche proteine ​​​​als „schlüssel“ für den eintritt in zellen verwenden.

beispielsweise ist das zellinfektionssystem von hepatitis c pestiviren, einschließlich der eher klassischen schweinepest und anderen tierischen krankheitserregern, sehr ähnlich.

ki-hilfswerkzeuge können uns auch sagen, dass sich das „eintrittssystem“, das hepatitis c und pestiviren verwenden, stark von anderen viren unterscheidet. auch grove fällt es schwer, dies zu erklären: „bei hepatitis c und seinen verwandten wissen wir nicht, woher ihr eintrittssystem kommt. möglicherweise wurden diese viren vor langer zeit erfunden.“

holen sie sich „raubkopierte“ proteine ​​von bakterien

zusätzlich zu den pestiviren hat die vorhergesagte struktur auch den flaviviren geholfen, zwei „verwandte“ zu finden – das zika-virus und das dengue-virus. ihre eintrittsproteine ​​scheinen außerdem den gleichen ursprung zu haben; es als sein eigenes.

vorhersage der struktur von dengue-virus-proteinen mithilfe von colabfold–alpahfold2

zuvor hatte das team von mary petrone, einer virologin an der universität sydney, ein ähnliches „diebstahl“-verhalten auch bei einem seltsamen flavivirus entdeckt.

„der gendiebstahl hat möglicherweise eine größere prägende rolle bei der entwicklung von flaviviren gespielt als bisher angenommen“, sagte sie.

auch david moi, computerbiologe an der universität lausanne in der schweiz, weist darauf hin, dass die flavivirus-forschung nur die spitze des eisbergs sei, wenn man das ungenutzte potenzial ki-gestützter werkzeuge bedenke.

mit hilfe künstlicher intelligenz könnte die evolutionsgeschichte anderer viren und sogar vieler zellulärer organismen neu geschrieben werden.

„wir werden ihre geschichten mit einer neuen generation von werkzeugen nacherzählen. jetzt, da wir weiter sehen können, muss die evolutionsgeschichte all dieser organismen aktualisiert werden.“

unter den vielen ungelösten rätseln in den biowissenschaften ermöglicht uns der enorme energieausbruch der ki, den beginn von antworten zu sehen, und lässt uns auch auf den tag blicken, an dem die geschichte neu geschrieben wird.